依普定(重組人促紅素注射液(CHO細(xì)胞))

艾度硫酸酯酶β注射液

本品主要成分為重組人促紅素，系由含有高效表達(dá)人紅細(xì)胞生成素（簡(jiǎn)稱人促紅素）基因組的中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢（CHO）細(xì)胞，經(jīng)細(xì)胞培養(yǎng)、分離和高度純化后制成。

活性成份:艾度硫酸酯酶β。 輔料:磷酸氫二鈉，磷酸二氫鈉，氯化鈉，聚山梨酯20，注射用水適量。

科興生物制藥股份有限公司

北海康成(北京)醫(yī)藥科技有限公司

國(guó)藥準(zhǔn)字S20000008

國(guó)藥準(zhǔn)字SJ20200022

1、本品用于腎功能不全所致貧血，包括慢性腎功能衰竭進(jìn)行透析及非透析治療者。

用于確診的黏多糖貯積癥Ⅱ型（MPS Ⅱ，亨特綜合征）患者的酶替代治療。本品尚未在38個(gè)月齡以下兒童中開(kāi)展臨床試驗(yàn)。

1、腎性貧血：本品應(yīng)在醫(yī)生的指導(dǎo)下使用，可皮下注射或靜脈注射。每周分2-3次給藥，給藥劑量需依據(jù)病人貧血程度、年齡及其它相關(guān)因素調(diào)整，以下方案供參考： （1）治療期：開(kāi)始推薦劑量血液透析患者每周100-150IU/kg體重，非透析病人每周75-100IU/kg體重。若紅細(xì)胞壓積每周增加少于0.5vol%，可于4周后按15-30IU/kg體重增加劑量，但最高增加劑量不可超過(guò)30IU/kg體重/周。紅細(xì)胞壓積應(yīng)增加到30-33%，但不宜超過(guò)34vol%。 （2）維持期：如果紅細(xì)胞壓積達(dá)到30-33vol%或血紅蛋白達(dá)到100-110g/L，則進(jìn)入維持治療階段。推薦將劑量調(diào)整至治療期劑量的2/3，然后每2-4周檢查紅細(xì)胞壓積以調(diào)整劑量。避免紅細(xì)胞生成過(guò)速，維持紅細(xì)胞壓積和血紅蛋白在適當(dāng)水平。對(duì)血液透析病人，多采用靜脈給藥。對(duì)腹膜透析或非透析病人，皮下給藥較好一些。每周單次給藥：推薦劑量為成年血透或腹透患者每周10000IU，并依據(jù)患者貧血情況調(diào)整使用劑量。 2、腫瘤化療引起的貧血：當(dāng)病人總體血清紅細(xì)胞生成素水平>200mu/ml時(shí)，不推薦使用本品治療。臨床資料表明，基礎(chǔ)紅細(xì)胞生成素水平低的病人較基礎(chǔ)水平高的療效要好。起始劑量150IUkg/體重/次，皮下注射，每周三次。如果經(jīng)過(guò)8周治療，不能有效地減少輸血需求或增加紅細(xì)胞比容，可增加劑量至200IU/kg體重/次，皮下注射，每周三次。如紅細(xì)胞比容>40%時(shí)，應(yīng)減少本品的劑量直到紅細(xì)胞比容降至36%。當(dāng)治療再次開(kāi)始時(shí)或調(diào)整劑量維持需要的紅細(xì)胞比容時(shí)，本品應(yīng)以25%的劑量減量。如果起始治療劑量即獲得非常快的紅細(xì)胞比容增加（如：在任何2周內(nèi)增加4%），本品也應(yīng)該減量。

1.推薦劑量 Hunterase的推薦劑量方案為0.5mg/kg體重，每周一次靜脈輸注。Hunterase是一種靜脈注射濃縮液，使用前須采用100 mL 0.9％氯化鈉注射液稀釋。每瓶Hunterase含2.0 mg/mL艾度硫酸酯酶β蛋白溶液(6.0 mg)，可抽取體積為3.0 mL,僅供一次性使用。 建議使用配備0.2微米(um)過(guò)濾器的輸液器。 應(yīng)在1-3小時(shí)內(nèi)完成總體積輸注。如果發(fā)生輸液反應(yīng)，患者可能需要延長(zhǎng)輸注時(shí)間，但是，輸注時(shí)間不應(yīng)超過(guò)8小時(shí)。在輸注開(kāi)始前15分鐘內(nèi)，初始輸注速率應(yīng)為8 mL/hr。如果輸注的耐受性良好，可每15分鐘增加8 mL/hr，以在規(guī)定時(shí)間內(nèi)給予全部藥液量。但是，輸注速率不得超過(guò)100 mL/hr。如果發(fā)生輸液反應(yīng)，根據(jù)臨床判斷，可以減慢輸注速率和/或暫停輸注，或停止輸注。Hunterase不應(yīng)在輸液管內(nèi)與其他產(chǎn)品同時(shí)進(jìn)行輸注。 2.制備和給藥說(shuō)明 使用無(wú)菌技術(shù)，Hunterase應(yīng)由專業(yè)醫(yī)護(hù)人員進(jìn)行制備和給藥。 根據(jù)患者的體重和0.5mg/kg推薦劑量確定應(yīng)給予的Hunterase總體積和所需藥瓶數(shù)量。 患者體重(kg) x0.5 mg

1、未控制的重度高血壓患者。 2、對(duì)本制劑或?qū)ζ渌t細(xì)胞生成素制劑過(guò)敏者。 3、合并感染者，宜控制感染后再使用本品。

以下內(nèi)容包括本品臨床試驗(yàn)的不良反應(yīng)、免疫原性、.上市 后不良反應(yīng)以及同類藥品的不良反應(yīng)4個(gè)部分。 由于臨床試驗(yàn)是在各種不同條件下進(jìn)行的，因此觀察到的某種藥物臨床試驗(yàn)中的不良反應(yīng)發(fā)生率不能直接與其它藥物臨床試驗(yàn)中的不良反應(yīng)發(fā)生率相比較，可能也不能反映臨床實(shí)踐中觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率。 1.本品臨床試驗(yàn)中的不良反應(yīng) 截至目前，本品進(jìn)行了3項(xiàng)臨床試驗(yàn)，每周一次接受Hunterase治療的患者在臨床試驗(yàn)期間發(fā)生的所有不良反應(yīng)如下所述。 Ⅰ/Ⅱ期試驗(yàn):_對(duì)31名6至35歲并患有MPSⅡ的男性患者進(jìn)行了一項(xiàng)為期24周、單盲、活性藥物對(duì)照的Hunterase 臨床試驗(yàn)。31名患者均為既往接受過(guò)酶替代治療的韓國(guó)人，所有受試者隨機(jī)分配至三個(gè)試驗(yàn)組(Hunterase 0.5 mg/kg,每周一次: 10 例受試者; Hunterase 1.0 mg/kg，每周一次: 10例受試者；以及活性對(duì)照藥Elaprase 0.5 mg/kg，每周一次: 11 例受試者)。該試驗(yàn)中，Hunterase的不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)(發(fā)生率)分別為: 0.5 mg/kg組發(fā)生蕁麻疹1例(10％)，瘙癢1例(10％)，病情

妊娠期 目前尚未在女性黏多糖貯積癥Ⅱ 型患者中開(kāi)展臨床試驗(yàn)，尚不清楚對(duì)人體的潛在風(fēng)險(xiǎn)。因此除非有明確的必要性，否則妊娠期間不建議使用本品。 哺乳期 尚不清楚本品是否可經(jīng)人乳汁分泌，本品應(yīng)慎用于哺乳期女性。

1、本品用于腎功能不全所致貧血，包括慢性腎功能衰竭進(jìn)行透析及非透析治療者。

用于確診的黏多糖貯積癥Ⅱ型（MPS Ⅱ，亨特綜合征）患者的酶替代治療。本品尚未在38個(gè)月齡以下兒童中開(kāi)展臨床試驗(yàn)。

本品耐受性良好，副作用一般較輕微。 1、一般反應(yīng)：少數(shù)病人用藥初期可出現(xiàn)頭痛、低熱、乏力等，個(gè)別病人可出現(xiàn)肌痛、關(guān)節(jié)痛等，絕大多數(shù)不良反應(yīng)經(jīng)對(duì)癥處理后可以好轉(zhuǎn)，不影響繼續(xù)用藥，極個(gè)別病例上述癥狀持續(xù)存在，應(yīng)考慮停藥。 2、過(guò)敏反應(yīng)：極少數(shù)患者用藥后可能出現(xiàn)皮疹或蕁麻疹等過(guò)敏反應(yīng)，包括過(guò)敏性休克。因此，初次使用本品或重新使用本品時(shí)，建議先使用少量，確定無(wú)異常反應(yīng)后，再注射全量，如發(fā)現(xiàn)異常，應(yīng)立即停藥并妥善處理。 3、心腦血管系統(tǒng)：血壓升高、原有的高血壓惡化和因高血壓腦病而有頭痛、意識(shí)障礙、痙攣發(fā)生，甚至可引起腦出血。因此在治療期間應(yīng)注意并定期觀察血壓變化，必要時(shí)應(yīng)減量或停藥，并調(diào)整降壓藥的劑量。 4、血液系統(tǒng)：隨著紅細(xì)胞壓積增高，血液粘度可明顯增高，因此應(yīng)注意防止血栓形成。 5、肝臟：偶有GOT及GPT的上升。 6、胃腸：有時(shí)會(huì)有惡心、嘔吐、食欲不振、腹瀉的情況發(fā)生。

藥理作用 黏多糖貯積癥Ⅱ型(MPS Ⅱ，也稱亨特綜合征)是一種X染色體連鎖隱性疾病，由溶酶體酶艾度糖醛酸-2-硫酸酯酶(IDS) 缺乏引起。MPS Ⅱ患者由于IDS缺乏或不足，糖胺聚糖(GAG)在多種細(xì)胞的溶酶體中逐漸積累，導(dǎo)致細(xì)胞充血、器官腫大、組織破壞及系統(tǒng)功能障礙。 艾度硫酸酯酶β可提供外源性IDS 供細(xì)胞溶酶體攝取，該酶寡糖鏈上的甘露糖-6-磷酸(M6P)可與細(xì)胞表面的M6P受體結(jié)合，進(jìn)入細(xì)胞溶酶體分解代謝積累的GAG。 毒理研究 遺傳毒性 尚未開(kāi)展艾度硫酸酯酶β的遺傳毒性試驗(yàn)。 生殖毒性 雄性大鼠每周2次靜脈注射艾度硫酸酯酶β 5mg/kg (以體表面積計(jì)算,約為人體推薦周劑量的1.6 倍)，對(duì)雄性大鼠的生育力未見(jiàn)明顯影響。尚未在雌性動(dòng)物中開(kāi)展艾度硫酸酯酶β的生殖毒性試驗(yàn)。 致癌性尚未開(kāi)展艾度硫酸酯酶β的長(zhǎng)期致癌性試驗(yàn)。

1、特別注意： （1）文獻(xiàn)報(bào)道，在慢性腎功能衰竭患者的臨床研究中，促紅細(xì)胞生成素類藥品（ESAs）給藥后，當(dāng)血紅蛋白水平≥13g/dl時(shí)，患者發(fā)生死亡、嚴(yán)重心血管事件和卒中的風(fēng)險(xiǎn)增加。采用個(gè)性化給藥方案，以達(dá)到并保持患者血紅蛋白水平在10-12g/dl范圍內(nèi)。臨床研究中，對(duì)于血紅蛋白水平≥13g/dl的慢性腎功能衰竭患者給予ESAs治療時(shí)，其發(fā)生死亡、嚴(yán)重心血管事件和卒中的風(fēng)險(xiǎn)較高。對(duì)ESAs治療應(yīng)答不充分的慢性腎功能衰竭患者發(fā)生心血管事件和死亡的危險(xiǎn)比其他患者高。在對(duì)癌癥患者進(jìn)行的臨床對(duì)照研究中，ESAs可增加死亡和嚴(yán)重心血管事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。這些事件包括心肌梗死、卒中、充血性心力衰竭、血液透析血管通路血栓。這些風(fēng)險(xiǎn)的產(chǎn)生可能與血紅蛋白水平在兩周內(nèi)升高超過(guò)1g/dl有關(guān)。 （2）文獻(xiàn)報(bào)道，在對(duì)乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌、頭頸癌、淋巴癌和宮頸癌患者進(jìn)行的臨床研究中，ESAs可縮短患者的生存期和/或增加腫瘤進(jìn)展或復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。為降低包括嚴(yán)重心血管栓塞事件在內(nèi)的這些風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)使用可避免紅細(xì)胞輸注的最小劑量。ESAs僅用于由骨髓抑制性化療引起的貧血。ESAs不適用于骨髓抑制治療患者貧血癥狀消除時(shí)。化療療程結(jié)束后，應(yīng)停止使用ESAs。 （3）文獻(xiàn)報(bào)道，對(duì)圍手術(shù)期未進(jìn)行預(yù)防性抗凝處理患者應(yīng)用重組人促紅素可增加患者發(fā)生深部靜脈血栓的幾率。應(yīng)注意深部靜脈血栓的預(yù)防。 （4）文獻(xiàn)報(bào)道，對(duì)于單純紅細(xì)胞再生障礙性貧血（PRCA）和重癥貧血的患者，伴有或不伴有其他血細(xì)胞減少，有報(bào)道伴有促紅素中和抗體出現(xiàn)。上述報(bào)道主要見(jiàn)于皮下給予ESAs治療的CRF（慢性腎功能衰竭）患者。另有報(bào)道，PRCA也見(jiàn)于采用干擾素聯(lián)合利巴韋林治療丙型肝炎過(guò)程中給予ESAs的患者。若患者突然對(duì)本品失去反應(yīng)，并伴重癥貧血及網(wǎng)織紅計(jì)數(shù)降低，應(yīng)立即評(píng)估本品失效的原因，包括促紅素中和抗體的出現(xiàn)。如懷疑為與抗促紅素抗體有關(guān)的貧血，則應(yīng)停用ESAs。對(duì)抗體介導(dǎo)性貧血患者，應(yīng)永久停用重組人促紅素。因?yàn)榭贵w可能產(chǎn)生交叉反應(yīng)，也不可換用其他ESAs藥物。 2、一般注意： （1）生物制品的胃腸外給藥，應(yīng)注意過(guò)敏或其它不良反應(yīng)的發(fā)生。 （2）本品用藥期間應(yīng)定期檢查紅細(xì)胞壓積（用藥初期每星期一次，維持期每?jī)尚瞧谝淮危⒁獗苊膺^(guò)度的紅細(xì)胞生成（確認(rèn)紅細(xì)胞壓積36vol%以下），如發(fā)現(xiàn)過(guò)度的紅細(xì)胞生長(zhǎng)，應(yīng)采取暫停用藥等適當(dāng)處理。應(yīng)用36000IU的本品時(shí)，還應(yīng)定期檢查血紅蛋白（每1至2個(gè)星期檢查一次），當(dāng)血紅蛋白高于120g/l時(shí)，不建議繼續(xù)給藥，如發(fā)現(xiàn)過(guò)度的紅細(xì)胞生長(zhǎng)，應(yīng)采取適當(dāng)措施。 （3）接受治療的CRF患者中罕見(jiàn)血卟啉病加重。對(duì)血卟啉病患者應(yīng)慎用重組人促紅素。治療期間，可能發(fā)生絕對(duì)性或功能性缺鐵。功能性缺鐵時(shí)，鐵蛋白水平正常，但轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度降低，其原因可能是因?yàn)椴荒苎杆賱?dòng)員和釋放體內(nèi)的儲(chǔ)存鐵以滿足促紅素刺激作用下骨髓造血加快對(duì)鐵的需求。轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度應(yīng)≥20%，鐵蛋白應(yīng)≥100ng/ml。本品治療前和治療期間，應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行鐵狀態(tài)評(píng)估，評(píng)估指標(biāo)包括：轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度（指血清鐵與轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合能力的比值）和血清鐵蛋白。實(shí)際上所有患者最終都需要補(bǔ)鐵以提高或維持轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度，使其滿足應(yīng)用本品促進(jìn)的紅細(xì)胞生成所需。手術(shù)病人使用本品，應(yīng)在整個(gè)治療過(guò)程中補(bǔ)充足夠的鐵用以支持紅細(xì)胞生成并避免儲(chǔ)存鐵的耗盡。 （4）本品治療期間會(huì)引起血壓升高，因此治療開(kāi)始前患者血壓應(yīng)得到充分的控制。治療早期，當(dāng)紅細(xì)胞壓積升高時(shí)，約25%的透析患者需要開(kāi)始或加強(qiáng)抗高血壓的治療。應(yīng)用本品治療期間，需嚴(yán)格監(jiān)測(cè)和控制患者血壓。應(yīng)告知患者進(jìn)行抗高血壓治療和飲食限制的重要性。若血壓難以控制，減少或停用本品，會(huì)使血紅蛋白降低。如果在任何2周的時(shí)間內(nèi)，血紅蛋白上升超過(guò)1g/dl，建議減少本品的使用劑量，因?yàn)楦哐獕杭又乜赡芘c血紅蛋白增長(zhǎng)速度過(guò)快有關(guān)。對(duì)于進(jìn)行血液透析治療的CRF患者，若臨床上具有明顯的缺血性心臟病或充血性心力衰竭，應(yīng)仔細(xì)調(diào)整本品的使用劑量，使血紅蛋白水平達(dá)到并保持在10-12g/dl之間。 （5）對(duì)具有癲癇發(fā)作或血液病（如鐮刀型紅細(xì)胞貧血癥，骨髓增生異常綜合征或高凝血癥）病史患者的用藥安全性和有效性尚未明確。鑒于治療的前90天，癲癇發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)控血壓和先兆神經(jīng)癥狀。在此期間，患者應(yīng)避免從事有潛在危險(xiǎn)的活動(dòng)如駕駛或操作重型機(jī)械。 （6）血液透析期間，使用本品的患者需要加強(qiáng)肝素抗凝治療，以預(yù)防人工腎臟凝血栓塞。對(duì)伴有缺血性心臟病或充血性心力衰竭的成年CRF患者治療時(shí)，與達(dá)標(biāo)紅細(xì)胞壓積為30%者相比，達(dá)標(biāo)紅細(xì)胞壓積為42%（正常紅細(xì)胞壓積）的患者發(fā)生血栓事件（包括血管通路血栓）的風(fēng)險(xiǎn)較高。對(duì)于先前就患有心血管疾病的患者，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)控。 （7）對(duì)有心肌梗死、肺動(dòng)脈栓塞、腦梗塞患者，有藥物過(guò)敏癥病史的患者及有過(guò)敏傾向的患者應(yīng)慎重給藥。 （8）葉酸或維生素B12不足會(huì)降低本品療效。嚴(yán)重鋁過(guò)多也會(huì)影響療效。 （9）應(yīng)用本品有時(shí)會(huì)引起血清鉀輕度升高，應(yīng)適當(dāng)調(diào)整飲食，若發(fā)生血清鉀升高，應(yīng)遵醫(yī)囑調(diào)整劑量。 （10）預(yù)灌封注射器有裂縫、破損者，有混濁、沉淀等現(xiàn)象不能使用。本產(chǎn)品開(kāi)啟后，應(yīng)一次使用完，不得多次使用。 （11）運(yùn)動(dòng)員慎用。 3、孕婦及哺乳期婦女用藥：對(duì)孕婦及哺乳期婦女用藥安全性尚未確立。 4、兒童用藥：對(duì)新生兒、嬰兒、幼兒或兒童使用本劑的安全性尚未確立（使用經(jīng)驗(yàn)較少）。 5、老年用藥：高齡患者應(yīng)用本品時(shí)，要監(jiān)測(cè)血壓及血紅蛋白濃度或紅細(xì)胞壓積值，并適當(dāng)調(diào)整給藥量及給藥次數(shù)。 6、藥物過(guò)量：藥物過(guò)量可能會(huì)導(dǎo)致紅細(xì)胞壓積過(guò)高，引起各種致命的心血管系統(tǒng)并發(fā)癥。接受過(guò)量藥物的患者應(yīng)密切觀察心血管事件及血液學(xué)不良反應(yīng)的發(fā)生。如果臨床需要，可采用放血療法控制紅細(xì)胞增多癥。在藥物過(guò)量引起的不良反應(yīng)得到控制以后，重新使用本品治療時(shí)，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)血紅蛋白濃度是否升高過(guò)快，如果在任何2周內(nèi)血紅蛋白上升超過(guò)1g/dl，建議減少本品的使用劑量。

輸液相關(guān)反應(yīng) Hunterase給藥的患者可能發(fā)生輸液相關(guān)反應(yīng)。最常見(jiàn)的輸液相關(guān)反應(yīng)大多數(shù)為輕中度，包括皮膚反應(yīng)(蕁麻疹、皮疹、瘙癢)、發(fā)熱、頭痛、高血壓和潮紅。通過(guò)減慢輸注速率、中斷輸注或給予藥物(抗組胺藥和/或皮質(zhì)類固醇)可以治療或改善輸液相關(guān)反應(yīng)。 速發(fā)過(guò)敏反應(yīng)和超敏反應(yīng) 在Hunterase臨床試驗(yàn)及應(yīng)用中尚未觀察到危及生命的嚴(yán)重速發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)，但在輸注Hunterase的同類藥物期間觀察到一-些患者發(fā)生危及生命的嚴(yán)重速發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)，反應(yīng)包括呼吸窘迫、缺氧、低血壓、驚厥發(fā)作和/或血管性水腫。由于可能發(fā)生輸注期間嚴(yán)重速發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)，因此輸注Hunterase時(shí)應(yīng)準(zhǔn)備好隨時(shí)可用的適當(dāng)醫(yī)療支持措施。如發(fā)生輸注期間嚴(yán)重速發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)，則后續(xù)輸注應(yīng)在輸注前或期間通過(guò)使用抗組胺藥和/或皮質(zhì)類固醇、減緩Hunterase輸注速率和/或提前停用Hunterase (如果出現(xiàn)嚴(yán)重癥狀)進(jìn)行管理。 與給藥相關(guān)的急性呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥 呼吸功能受損或急性呼吸道疾病患者因輸液反應(yīng)而發(fā)生危及生命的并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)可能更高。 急性心肺功能衰竭風(fēng)險(xiǎn) 在Hunterase臨床試驗(yàn)及上市應(yīng)用中尚未發(fā)現(xiàn)急性心