更昔洛韋

左乙拉西坦口服溶液

本品主要成分為更昔洛韋。

本品主要成份為左乙拉西坦，其化學(xué)名稱(S)-a-乙基2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺。輔料為麥芽糖醇液、丙二醇、甘油、枸櫞酸、枸櫞酸鈉、羥苯甲酯、羥苯丙酯、安賽蜜、葡萄味液體香精和純化水。

海南葫蘆娃藥業(yè)集團股份有限公司

重慶圣華曦藥業(yè)股份有限公司

國藥準字H20054527

國藥準字H20183245

更昔洛韋膠囊/更昔洛韋分散片：

用于成人、兒童及一個月以上嬰幼兒癲癇患者部分性發(fā)作的加用治療。

更昔洛韋膠囊/更昔洛韋分散片： 可直接口服/吞服，分散片可投入約100ml水中，振搖分散后口服。 1、腎功能正常情況下： （1）巨細胞病毒CMV視網(wǎng)膜炎的維持治療：在誘導(dǎo)治療后，推薦維持量為每次1000mg，一天3次，與食物同服。也可在非睡眠時每次服500mg，每3小時1次，每日6次，與食物同服。 （2）維持治療時若CMV視網(wǎng)膜炎有發(fā)展，則應(yīng)重新進行誘導(dǎo)治療。 （3）晚期人類免疫缺陷病毒HIV感染患者CMV病的預(yù)防：預(yù)防劑量為每次1000mg，一天3次，與食物同服。 （4）器官移植受者CMV病的預(yù)防：預(yù)防劑量為每次1000mg，一天3次，與食物同服。用藥療程根據(jù)免疫抑制時間和程度確定。 2、若患者腎功能減退，則應(yīng)根據(jù)肌酐清除率酌情調(diào)整用量，如下： （1）肌酐清除率≥70ml/min，更昔洛韋膠囊劑量為1次1000mg，1日3次；或1次500mg，1日6次，每隔3小時服1次。 （2）肌酐清除率50-69ml/min，更昔洛韋膠囊劑量為1天1500mg或500mg，1日3次。 （3）肌酐清除率25-49ml/min，1天1000mg或1次500mg，1日2次。 （4）肌酐清除率10-24ml/min，1天500mg。 （5）肌酐清除率＜10ml/min，繼血液透析后，每周3次，一次500mg。 更昔洛韋眼用凝膠： 1、用法：外用，涂入結(jié)膜囊中。 2、用量：一次約8mm，一日4次，療程3周。 更昔洛韋滴眼液： 滴入眼瞼內(nèi)，一次2滴，每2小時一次，一日給藥7-8次。 注射用更昔洛韋： 1、誘導(dǎo)期：靜脈滴注按體重一次5mg/kg，每12小時1次，每次靜滴1小時以上，療程14-21日，腎功能減退者劑量應(yīng)酌減。肌酐清除率為50-69ml/分鐘時，每12小時靜脈滴注2.5mg/kg；肌酐清除率為25-49ml/分鐘時，每24小時靜脈滴注2.5mg/kg；肌酐清除率為10-24ml/分鐘時，每24小時靜脈滴注1.25mg/kg；肌酐清除率＜10ml/分鐘時，每周給藥3次，每次1.25mg/kg于血液透析后給予。 2、維持期：靜脈滴注按體重一次5mg/kg，一日1次，靜滴1小時以上。腎功能減退者按肌酐清除率調(diào)整劑量：肌酐清除率為50-69ml/分鐘時，每24小時靜脈滴注2.5mg/kg；肌酐清除率為25-49ml/分鐘時，每24小時靜脈滴注1.25mg/kg；肌酐清除率為10-24ml/分鐘時，每24小時靜脈滴注0.625mg/kg；肌酐清除率＜10ml/分鐘時，每周給藥3次，每次0.625mg/kg于血液透析后給予。 3、預(yù)防用藥：靜脈滴注按體重一次5mg/kg，滴注時間至少1小時以上，每12小時1次，連續(xù)7-14日；繼以5mg/kg，一日1次，共7日。 4、本品靜脈滴注時，配制方法如下：首先根據(jù)患者體重確定使用劑量，用適量注射用水或氯化鈉注射液使之溶解，再注入氯化鈉注射液、5%葡萄糖注射液、復(fù)方氯化鈉注射液或復(fù)方乳酸鈉注射液100ml中，滴注液濃度不得大于10mg/ml。 更昔洛韋注射液： 1、對于腎功能正常者： （1）治療CMV視網(wǎng)膜炎的標準劑量： ①初始劑量：5mg/kg，每12小時一次，恒定速率靜脈滴注，每次滴注時間1小時以上，連用14-21天。 ②維持劑量：5mg/kg，每天1次，7天/周，恒定速率靜脈滴注，每次滴注時間1小時以上，或者6mg/kg，每天1次，5天/周，恒定速率靜脈滴注，每次滴注時間1小時以上。 （2）預(yù)防器官移植受者的巨細胞病毒病： ①初始劑量：5mg/kg，每12小時一次，恒定速率靜脈滴注，每次滴注時間1小時以上，連用7－14天。 ②維持劑量：5mg/kg，每天1次，7天/周，恒定速率靜脈滴注，每次滴注時間1小時以上；或者6mg/kg，每天1次，5天/周，恒定速率靜脈滴注，每次滴注時間1小時以上。 2、特殊用藥指導(dǎo)： （1）對于腎功能不全患者，參照下表推薦劑量和用藥間隔的調(diào)整： ①肌酐清除率*≥70ml/min，初始計量5.0mg/kg，用藥間隔12小時，維持計量5.0mg/kg，用藥間隔24小時。 ②肌酐清除率50-69ml/min，初始計量2.5mg/kg，用藥間隔12小時，維持計量2.5mg/kg，用藥間隔24小時。 ③肌酐清除率25-49ml/min，初始計量2.5mg/kg，用藥間隔24小時，維持計量1.25mg/kg，用藥間隔24小時。 ④肌酐清除率10-24ml/min，初始計量1.25mg/kg，用藥間隔24小時，維持計量0.625mg/kg，用藥間隔24小時。 ⑤肌酐清除率﹤10ml/min，初始計量1.25mg/kg，用藥間隔24小時，維持計量0.625mg/kg，每周3次，在血液透析后。 肌酐清除率可根據(jù)以下給出的公式與血清肌酐相關(guān)聯(lián)。接受血液透析的患者劑量不可超過1.25mg/kg，每周3次，在血液透析后進行。本品需在血液透析完成后短時間內(nèi)給藥，因為血液透析可減少約?0%的血漿濃度。由于對腎功能不全病人推薦使用調(diào)整劑量，其血清肌酐或肌酐清除率水平應(yīng)密切監(jiān)控。 （2）患者的監(jiān)測：由于接受更昔洛韋的患者發(fā)生粒細胞減少癥，貧血和血小板減少癥的頻率高，建議經(jīng)常進行全血細胞計數(shù)和血小板計數(shù)，特別是以前使用更昔洛韋或其他核苷類拮抗劑出現(xiàn)血細胞減少者，或治療開始時中性粒細胞計數(shù)小于1000個/μL者。 （3）減量：腎功能不全患者需減低劑量。對于出現(xiàn)中性粒細胞減少、貧血和/或血小板減少的患者考慮減量。更昔洛韋不可用于嚴重中性粒細胞減少（ANC小于500個/μL）或嚴重血小板減少（血小板小于25000個/μL）的患者。 3、本品的配制方法：首先根據(jù)體重確定使用劑量，用適量注射用水或氯化鈉注射液將之溶解，濃度達50mg/ml，再加入到氯化鈉注射液或5％葡萄糖注射液、復(fù)方氯化鈉注射液、復(fù)方乳酸鈉注射液100ml靜脈滴注，滴注濃度不能超過10mg/ml。 注意：本品僅供靜脈滴注給藥，不可肌肉注射。本品使用時不可靜脈快速注射或靜脈推注，不可超過推薦劑量，不可超過推薦的滴注速率。

可以兌水稀釋服用，并且服用不受進食影響，配有帶刻度的口服取藥器，每日服用劑量分2次等量服用。成人(>18歲)和青少年(12歲~17歲)體重50kg或以上：起始治療劑量為每次500mg,每日2次。此劑量可以在治療的第一天開始服用。根據(jù)臨床效果及耐受性，劑量可增加至每次1500mg,每日2次。應(yīng)每2~4周做一次劑量的調(diào)整，調(diào)整幅度500mg/次(即調(diào)整幅度1000mg/日)。老年人(>65歲)：根據(jù)腎功能狀況，調(diào)整劑量(詳見下文有關(guān)腎功能損害患者的描述)。兒科：醫(yī)生應(yīng)根據(jù)患者的年齡、體重和給藥劑量選擇合適的藥物制劑和劑量。6~23個月的嬰幼兒、2~11歲的兒童和青少年(12~17歲)體重50kg，劑量和成人一致。其余詳見內(nèi)部說明書。

對更昔洛韋過敏者禁用。嚴重中性粒細胞減少（少于0.5×109/L）或嚴重血小板減少（小于25×109/L）的患者禁用。

成人臨床研究匯總的安全性數(shù)據(jù)表明，藥物組和安慰劑組不良反應(yīng)的發(fā)生率相似，分別為46.4%和42.2%。其中，嚴重不良反應(yīng)分別為2.4%和2.0%。最常見的不良反應(yīng)有嗜睡，乏力和頭暈。隨時間的推移，中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生率和嚴重程度會隨之降低。左乙拉西坦的不良反應(yīng)沒有明顯的劑量相關(guān)性。部分性發(fā)作的癲癇兒童患者(4~16歲)臨床研究表明：藥物組和安慰劑組產(chǎn)生不良反應(yīng)的發(fā)生率分別為55.4%和40.2%，藥物組未發(fā)生嚴重不良反應(yīng)(安慰劑組1.0%)。其余詳見說明書。

孕婦及哺乳期婦女用藥：孕婦：數(shù)項前瞻性妊娠登記的上市后數(shù)據(jù)記錄了在妊娠前三個月中暴露左乙拉西坦單藥治療的超過1000名婦女的結(jié)果。總體而言，這些數(shù)據(jù)未提示嚴重先天畸形風(fēng)險顯著增加，但是不能完全排除致畸風(fēng)險。使用多種抗癲癇藥物治療伴隨的先天畸形的風(fēng)險比單藥治療高。動物試驗證明該藥有一定的生殖毒性。如非臨床必需，孕婦或處于育齡但不避孕的婦女請勿應(yīng)用左乙拉西坦。在合用其他抗癲癇藥物時，懷孕期間的生理變化會影響左乙拉西坦?jié)舛龋袌蟮廊焉锲陂g左乙拉西坦的血漿濃度降低。在妊娠晚期，左乙拉西坦?jié)舛鹊慕档透黠@(最高可達至妊娠前基線濃度的60%)。應(yīng)確保給予服用左乙拉西坦的孕婦適當?shù)呐R床指導(dǎo)。突然停用抗癲癇藥物治療，可能使病情惡化，進而有害于孕婦和胎兒。哺乳：動物試驗表明左乙拉西坦可以從乳汁中分泌，所以，不建議患者在服藥期間同時哺乳。然而，若在哺乳期內(nèi)必須服用左乙拉西坦治療，則需慎重考慮該治療的利益/風(fēng)險與哺乳的重要性。生殖：動物研究確認對動物的生育力無影響(見臨床前安全數(shù)據(jù))，但尚無臨床研究資料提供是否對人類的生育力有影響。兒童用藥：左乙拉西坦對于治療1個月以下的嬰兒患者，目前尚無充足的臨床療效和

更昔洛韋膠囊/更昔洛韋分散片：

用于成人、兒童及一個月以上嬰幼兒癲癇患者部分性發(fā)作的加用治療。

據(jù)資料介紹，接受靜脈滴注更昔洛韋或口服更昔洛韋治療的病人不良反應(yīng)詳細情況如下： 1、AIDS患者： （1）3個對照、隨機、Ⅲ期比較更昔洛韋注射制劑和口服制劑對CMV視網(wǎng)膜炎維持治療的臨床試驗已經(jīng)完成。在這些試驗中，有9%的患者由于不良事件提前終止了更昔洛韋注射劑和口服制劑的治療。在1項安慰劑對照、隨機、Ⅲ期試驗中，由于不良事件，并發(fā)疾病發(fā)生或惡化，或化驗檢查異常而提前終止治療者在更昔洛韋口服制劑組為19.5%，安慰劑組為16%。這些對照臨床試驗中的化驗檢查和不良事件總結(jié)具體見說明書。 （2）不良事件：在3個接受更昔洛韋注射制劑和口服制劑的對照臨床試驗和一個使用更昔洛韋口服制劑與安慰劑對照預(yù)防CMV病的臨床試驗中，報告率大于或等于5%的不良事件。 （3）以下事件在試驗中出現(xiàn)頻率高，但其在安慰劑治療的個體發(fā)生率相同或更高腹痛、惡心、腹脹、肺炎、感覺異常、皮疹。 （4）視網(wǎng)膜剝離：視網(wǎng)膜剝離在CMV視網(wǎng)膜炎個體接受更昔洛韋治療前和初始治療后均有發(fā)生。與更昔洛韋治療關(guān)系尚未知。視網(wǎng)膜剝離發(fā)生在11%的更昔洛韋靜脈治療的患者及8%更昔洛韋口服治療的患者。CMV視網(wǎng)膜炎患者應(yīng)經(jīng)常進行眼科檢查。以監(jiān)測患者視網(wǎng)膜的狀況并發(fā)現(xiàn)任何其他視網(wǎng)膜病變。 2、器官移植受體： （1）有3個更昔洛韋注射制劑的對照臨床試驗和1個更昔洛韋口服制劑的對照臨床試驗評價其在器官移植受體預(yù)防CMV病。這些研究中的化驗檢查和不良事件報道總結(jié)見說明書。 （2）實驗室檢查：下表顯示觀察到的粒細胞減少癥(中性粒細胞減少)和血小板減少癥的發(fā)生率。 （3）在4個試驗中的3個，患者接受更昔洛韋注射制劑或口服制劑比安慰劑組出現(xiàn)血清肌酐水平的升高。這些試驗中的大多數(shù)患者同時接受環(huán)孢素治療。對腎功能損害的機制尚不清楚。但是，在更昔洛韋注射制劑或口服制劑治療中密切監(jiān)測腎功能是必要的，特別是那些同時接受可能引起腎毒性藥物的患者。 3、一般反應(yīng)：在對AIDS或器官移植受體的對照臨床試驗中，考慮“很可能”或“可能”與更昔洛韋注射制劑或口服制劑有關(guān)的其他不良事件如下： （1）全身反應(yīng)：腹部增大，衰弱，胸痛，水腫，注射部位炎癥，不適，疼痛。 （2）消化系統(tǒng)：肝功能異常，潰瘍性胃炎，便秘，消化不良，打嗝。 （3）血液和淋巴系統(tǒng)：全血細胞減少。 （4）呼吸系統(tǒng)：咳嗽增加，呼吸困難。 （5）神經(jīng)系統(tǒng)：夢境異常，焦慮，神志錯亂，抑郁，眩暈，口干，失眠．嗜睡，思維異常，震顫。 （6）皮膚和附屬器：脫發(fā)，皮膚干燥。 （7）特殊感覺：視覺異常，味覺倒錯，耳鳴，玻璃體病變。 （8）代謝和營養(yǎng)異常：肌酐增加，ATL增加，AST增加，體重減輕。 （9）心血管系統(tǒng)：高血壓，靜脈炎，血管張力下降。 （10）泌尿生殖系統(tǒng)：肌酐清除率降低，腎衰，腎功能異常，尿頻。 （11）骨骼肌肉系統(tǒng)：關(guān)節(jié)痛，腿抽筋，肌痛，肌無力。 （12）接受更昔洛韋的患者出現(xiàn)以下不良事件可能是致命的：胃腸穿孔，多器官衰竭，胰腺炎和膿毒血癥。 4、更昔洛韋注射制劑或口服制劑上市后臨床應(yīng)用中報道的不良事件：以下事件是在該藥品批準后使用中確定的。由于它們是來自未知樣本的人群的自發(fā)報告，因此無法預(yù)計其發(fā)生率。酸中毒，過敏反應(yīng)，關(guān)節(jié)炎，支氣管痙攣，心搏停止，心臟傳導(dǎo)異常，白內(nèi)障，膽石癥，膽汁郁積，先天異常，眼干，感覺遲鈍，言語障礙，甘油三脂水平增高，腦病，剝脫性皮炎，錐體外系反應(yīng)，面癱，幻覺，溶血性貧血，溶血性尿毒癥，肝衰竭，肝炎，高血鈣，低血鈉，血清ADH異常，不育，腸道潰瘍，顱內(nèi)高壓，易怒，記憶喪失，嗅覺喪失，骨髓病，動眼神經(jīng)麻痹，外周組織缺血，肺纖維化，腎小管病變，橫紋肌溶解，Stevens-Johnson綜合征，卒中，睪丸發(fā)育不良，尖端扭轉(zhuǎn)，脈管炎，室性心動過速。

1、給患者的信息： （1）更昔洛韋的主要毒性為中性粒細胞減少癥、貧血和血小板減少癥，必要時需進行劑量調(diào)整包括停藥。應(yīng)強調(diào)在治療中密切接受血細胞計數(shù)檢查的重要性。 （2）更昔洛韋與肌酐升高有關(guān)。 （3）更昔洛韋可能造成胎兒損害，不建議妊娠期使用。建議育齡女性在使用本品治療時需采取有效的避孕措施，男性在治療期間和治療后至少90天應(yīng)避孕。 （4）HIV陽性患者：本品與齊多夫定同時使用可能引起嚴重的粒細胞減少癥。與地丹諾辛同時使用可引起血清地丹諾辛濃度顯著提高。 （5）HIV陽性伴CMV視網(wǎng)膜炎患者：更昔洛韋不是CMV視網(wǎng)膜炎的治療藥物，免疫損傷的患者在治療中和治療后可能持續(xù)經(jīng)歷視網(wǎng)膜炎的發(fā)展過程。建議患者在接受本品治療期間最少4至6周進行1次眼科隨訪檢查。有些患者可能需要更頻繁的隨訪。 （6）器官移植受者：在對照臨床試驗中，接受本品的器官移植受者腎損害的發(fā)生率高，特別是合并使用腎毒性藥物者，如環(huán)孢菌素和兩性霉素B。雖然此毒性反應(yīng)的特異性機制尚未確定，且大多數(shù)病例為可逆反應(yīng)，但在同一試驗中，接受本品的患者比接受安慰劑的患者腎損害的發(fā)生率高，提示本品起重要作用。 2、實驗室檢查：由于接受本品的患者出現(xiàn)中性粒細胞減少癥、貧血和血小板減少的頻率高，推薦定期進行全血細胞計數(shù)和血小板計數(shù)，特別是以往使用更昔洛韋或其他核苷類似物出現(xiàn)白細胞減少或在治療開始時中性粒細胞計數(shù)低于1000個/μl者。腎功能不全患者需密切監(jiān)測血清肌酐的清除率以進行必要的劑量調(diào)整。 3、孕婦及哺乳期婦女用藥： （1）更昔洛韋在人類用藥的推薦劑量水平可能引起致畸和胚胎毒性。沒有對妊娠婦女的足夠的、良好對照的研究。故僅在充分顯示治療益處超過對胎兒潛在危害的情況下，方可使用本品。  （2）對更昔洛韋是否分泌入人類乳汁的情況未知，因此，哺乳期婦女慎用。如哺乳期婦女必須接受本品，則應(yīng)在治療時停止授乳。 4、兒童用藥：接受本品治療的兒童不良事件與成人相似，最常報告的是粒細胞減少癥和血小板減少。在潛在的獲益超過風(fēng)險時方可給兒科患者用藥。 5、老年用藥：一般來說，由于老年患者肝、腎或心臟功能減低，以及合并其他疾病或藥物治療，所以對老年患者選劑量時應(yīng)特別小心，通常從劑量范圍的最低點開始。 6、藥物過量： （1）未見口服本品過量的報道。劑量高達6000mg/天時，一次1000mg，一天6次或一次2000mg，一天3次，除發(fā)生短暫性白細胞減少外，未見其他毒副作用。 （2）對于用藥過量患者，透析和水化能降低藥物血漿濃度。必要時可考慮使用造血生長因子。

1. 孕婦和哺乳期婦女慎用；2. 肝腎功能不全者慎用；3. 癲癇患者應(yīng)定期監(jiān)測肝腎功能；4. 避免與酒精同服；5. 用藥期間不宜駕駛或操作機械。