乃迪(注射用硫酸奈替米星)

艾度硫酸酯酶β注射液

本品主要成份為硫酸奈替米星。

活性成份:艾度硫酸酯酶β。 輔料:磷酸氫二鈉，磷酸二氫鈉，氯化鈉，聚山梨酯20，注射用水適量。

浙江普洛康裕制藥有限公司

北海康成(北京)醫藥科技有限公司

國藥準字H20020015

國藥準字SJ20200022

本品適用于敏感細菌由埃希氏大腸桿菌、肺炎克雷伯桿菌、綠膿假單胞菌、腸桿菌屬菌、奇異變形桿菌、變形桿菌屬細菌（吲哚陽性）、沙雷菌屬和枸櫞酸菌屬細菌以及金黃色葡萄球菌等}所引起的包括嬰兒、兒童等各年齡患者在內的嚴重或危及生命的細菌感染性疾病的短期治療。這些感染性疾病包括：復雜性泌尿道感染；敗血癥；皮膚軟組織感染；腹腔內感染，包括腹膜炎和腹內膿腫；下呼吸道感染。

用于確診的黏多糖貯積癥Ⅱ型（MPS Ⅱ，亨特綜合征）患者的酶替代治療。本品尚未在38個月齡以下兒童中開展臨床試驗。

1、本品可肌肉注射，也可靜脈滴注。肌肉注射和靜脈滴注劑量一致。本品可加到5%葡萄糖注射液或0.9%氯化鈉注射液50-100ml中靜脈滴注，每次滴注時間為1.5-2.0小時。 2、為了正確計算劑量，應在給藥前獲知病人的體重，對于肥胖病人的劑量應按標準體重計算。腎功能狀態可根據血清肌酐濃度的測定而估計，或根據內在的肌酐清除率而計算。另外，治療期間應定期檢查腎功能。 3、對于體表過度燒傷的病人，由于藥動參數的改變，其血清藥物濃度可能下降，通過測定血清藥物濃度來指導用藥劑量顯得更重要。 4、療程：在保證療效的前提下，應盡可能縮短治療時間。通常的療程為7-14天，在有并發感染時，可能需要更長治療時間。雖然廷長治療時間，奈替米星的耐受性好，但長時間給藥，應檢測腎功能、聽力和前庭功能，如果臨床有異常，應適當調整劑量。 5、在應用過程中，應通過測定血清藥物濃度的峰谷值，以確保在所給劑量下的有效且安全。當測定方法可行時，峰濃度范圍為4-12mg/ml，不能超過16mg/ml。個體間，由于腎功能狀態（正常或異常）的差別，其藥物濃度會變，峰濃度應控制在6-12mg/ml，谷濃度應在0.5-2mg/ml較好。對于特殊病人的血清藥物濃度的有效性，應考慮致病菌的敏感性、感染的嚴重程度和病人的機體免疫防衛系統的功能。推薦劑量并非一成不變，僅作為首次治療或治療期間不能測定血藥濃度時選擇劑量的一個指導。 （1）腎功能正常患者的劑量： ①成人復雜尿路感染，15-2.0mg/kg/次，每12小時一次。 ②全身嚴重感染，1.3-2.2mg/kg次，每8小時一次；或2.0-3.25mg/kg/次，每12小時一次。 ③對于嬰兒（出生6周以上）至12歲的兒童：每日用藥總量為5.5-8.0mg/kg。可以每8小時一次，每次用量為1.8-2.7mg/kg；也可以每12小時1次，每次用量2.7-4.0mg/kg。 （2）腎功能損傷患者的劑量： ①對腎功能損傷患者，其劑量必須個體化，以保證有效治療濃度。調整劑量的方法有幾種，但最準確的方法是基于血藥濃度進行調整。如果血藥濃度不能獲得，而患者的腎功能又穩定，測其肌酐清除率是最可靠的。 ②對于腎功能有不同程度損傷的患者，可根據肌酐清除率用下式計算調整劑量：患者用藥劑量=正常人所推薦劑量×患者的肌酐清除率/正常人的肌酐清除率。調整的一日總量可一日1次給藥（即每24小時用藥1次）也可一日2-3次給藥（即每8小時或12小時用藥1次）。一般而言，單次劑量不能超過3.25mg/kg。 ③對于正在接受血液透析治療的腎功能不全患者，經透析所除去的藥量與所用儀器設備和方法有關。透析期間，推薦成人按2.0mg/kg補充奈替米星，直至血藥濃度達所需濃度。

1.推薦劑量 Hunterase的推薦劑量方案為0.5mg/kg體重，每周一次靜脈輸注。Hunterase是一種靜脈注射濃縮液，使用前須采用100 mL 0.9％氯化鈉注射液稀釋。每瓶Hunterase含2.0 mg/mL艾度硫酸酯酶β蛋白溶液(6.0 mg)，可抽取體積為3.0 mL,僅供一次性使用。 建議使用配備0.2微米(um)過濾器的輸液器。 應在1-3小時內完成總體積輸注。如果發生輸液反應，患者可能需要延長輸注時間，但是，輸注時間不應超過8小時。在輸注開始前15分鐘內，初始輸注速率應為8 mL/hr。如果輸注的耐受性良好，可每15分鐘增加8 mL/hr，以在規定時間內給予全部藥液量。但是，輸注速率不得超過100 mL/hr。如果發生輸液反應，根據臨床判斷，可以減慢輸注速率和/或暫停輸注，或停止輸注。Hunterase不應在輸液管內與其他產品同時進行輸注。 2.制備和給藥說明 使用無菌技術，Hunterase應由專業醫護人員進行制備和給藥。 根據患者的體重和0.5mg/kg推薦劑量確定應給予的Hunterase總體積和所需藥瓶數量。 患者體重(kg) x0.5 mg

對奈替米星或任何一種氨基糖甙類抗生素有過敏或有嚴重毒性反應者禁用。

以下內容包括本品臨床試驗的不良反應、免疫原性、.上市 后不良反應以及同類藥品的不良反應4個部分。 由于臨床試驗是在各種不同條件下進行的，因此觀察到的某種藥物臨床試驗中的不良反應發生率不能直接與其它藥物臨床試驗中的不良反應發生率相比較，可能也不能反映臨床實踐中觀察到的不良反應發生率。 1.本品臨床試驗中的不良反應 截至目前，本品進行了3項臨床試驗，每周一次接受Hunterase治療的患者在臨床試驗期間發生的所有不良反應如下所述。 Ⅰ/Ⅱ期試驗:_對31名6至35歲并患有MPSⅡ的男性患者進行了一項為期24周、單盲、活性藥物對照的Hunterase 臨床試驗。31名患者均為既往接受過酶替代治療的韓國人，所有受試者隨機分配至三個試驗組(Hunterase 0.5 mg/kg,每周一次: 10 例受試者; Hunterase 1.0 mg/kg，每周一次: 10例受試者；以及活性對照藥Elaprase 0.5 mg/kg，每周一次: 11 例受試者)。該試驗中，Hunterase的不良反應發生例數(發生率)分別為: 0.5 mg/kg組發生蕁麻疹1例(10％)，瘙癢1例(10％)，病情

妊娠期 目前尚未在女性黏多糖貯積癥Ⅱ 型患者中開展臨床試驗，尚不清楚對人體的潛在風險。因此除非有明確的必要性，否則妊娠期間不建議使用本品。 哺乳期 尚不清楚本品是否可經人乳汁分泌，本品應慎用于哺乳期女性。

本品適用于敏感細菌由埃希氏大腸桿菌、肺炎克雷伯桿菌、綠膿假單胞菌、腸桿菌屬菌、奇異變形桿菌、變形桿菌屬細菌（吲哚陽性）、沙雷菌屬和枸櫞酸菌屬細菌以及金黃色葡萄球菌等}所引起的包括嬰兒、兒童等各年齡患者在內的嚴重或危及生命的細菌感染性疾病的短期治療。這些感染性疾病包括：復雜性泌尿道感染；敗血癥；皮膚軟組織感染；腹腔內感染，包括腹膜炎和腹內膿腫；下呼吸道感染。

用于確診的黏多糖貯積癥Ⅱ型（MPS Ⅱ，亨特綜合征）患者的酶替代治療。本品尚未在38個月齡以下兒童中開展臨床試驗。

本品的不良反應包括： 1、腎毒性：奈替米星引起的腎臟副反應為每1000人中有7例。副作用可表現為血清肌酐值上升，并可能伴隨尿量減少；尿中出現腎小管管型細胞或蛋白質；血尿素氮值上升或者是肌酐清除率下降。這些副作用在老年人，有腎臟損害病史的病人，接受長時期或者超過推薦劑量的藥物治療的病人身上發生的更加頻繁。雖然，在氨基糖甙類抗生素治療后可能會發生永久性的腎損害，我們觀察到的由奈米星引起的腎損害通常是溫和且可逆的，并且是在治療結束后，在藥物被排泄時發生的。 2、神經毒性：有關于對聽覺神經和第八對顱神經的前庭分支有副作用的報道。 （1）與奈替米星相關的聽力改變在每1000人中大約發生4例。與奈替米星相關的主觀聽力喪失大約每250人中發生1例。與奈替米星相關的前庭異常在每150人中發生1例。 （2）那些可能使與氨基糖甙類抗生素相關的耳毒性發生率風險增加的因素包括：腎損害（特別是嚴重到需要透析的病人），藥物過量，脫水，給藥時伴隨利尿酸和呋喃苯胺酸或先前已經用過其它耳毒性藥物。也報道有外周神經病或腦病，包括麻木，皮膚麻刺感，肌肉刺痛，驚厥和毒性樣肌無力綜合癥發生。 （3）癥狀包括頭暈、眩暈、耳鳴、眼球震顫和聽力喪失。由氨基糖甙類抗生素引起的耳毒性通常是不可逆轉的。耳蝸損害，通常只是在高頻音波下聽覺測試結果發生微小的改變，并不會發生主觀聽力喪失。前庭功能障礙通常引起眼球震顫、眩暈、惡心、嘔吐或急性梅尼埃爾綜合癥。 （4）那些有正常腎功能且在給奈替米星注射劑時沒有超過推薦劑量或長于推薦時間的病人發生毒性作用的風險較低。一些曾經接受過其它氯基糖苷類抗生素治療時發生毒性神經反應的病人現在進行奈替米星治療時沒有進一步發生毒性反應。 3、在由氨基糖甙抗生素治療后會發生由神經肌肉阻滯后引起的急性肌肉麻痹和呼吸暫停。 4、其它在給奈替米星注射劑時發生的副反應發生率如下： （1）血清轉氨酶（SGOT和SGPT），堿性磷脂酸酶，膽紅素值上升，發生率約為每1000人中1例。 （2）皮疹或搔癢，發生率為每1000人中4-5例；嗜曙紅細胞增多，發生率約為每1000人中4例。 （3）血小板增多，發生率約為第1000人中2例。 （4）凝血時間延長，發生率約為第1000人中1例。 （5）發燒，發生率約為每1000人中1例。 （6）發生率為每1000人中少于1例的副反應有與奈替米星相關的貧血，白細胞減少，血小板減少，白血病樣的反應，白血細胞未成熟循環，高鉀血、嘔吐、腹瀉、心悸、低血壓、頭痛、定向力障礙，視力模糊或感覺異常。 （7）奈替米星肌肉注射和靜脈輸注的局部耐受性非常好，但每1000人中約有4例出現嚴重的疼痛，有相似的數目的病人出現硬塊或血腫。

藥理作用 黏多糖貯積癥Ⅱ型(MPS Ⅱ，也稱亨特綜合征)是一種X染色體連鎖隱性疾病，由溶酶體酶艾度糖醛酸-2-硫酸酯酶(IDS) 缺乏引起。MPS Ⅱ患者由于IDS缺乏或不足，糖胺聚糖(GAG)在多種細胞的溶酶體中逐漸積累，導致細胞充血、器官腫大、組織破壞及系統功能障礙。 艾度硫酸酯酶β可提供外源性IDS 供細胞溶酶體攝取，該酶寡糖鏈上的甘露糖-6-磷酸(M6P)可與細胞表面的M6P受體結合，進入細胞溶酶體分解代謝積累的GAG。 毒理研究 遺傳毒性 尚未開展艾度硫酸酯酶β的遺傳毒性試驗。 生殖毒性 雄性大鼠每周2次靜脈注射艾度硫酸酯酶β 5mg/kg (以體表面積計算,約為人體推薦周劑量的1.6 倍)，對雄性大鼠的生育力未見明顯影響。尚未在雌性動物中開展艾度硫酸酯酶β的生殖毒性試驗。 致癌性尚未開展艾度硫酸酯酶β的長期致癌性試驗。

1、為避免或減少耳、腎毒性反應的發生，治療期間應定期進行尿常規、血尿素氮、血肌酐等檢查，并應密切觀察前庭功能及聽力改變。有條件者應進行血藥濃度監測，調整劑量使血藥峰濃度在16mg/L以下，且不宜持續較長時間（如2-3小時以上），谷濃度避免超過4mg/L，以減少耳、腎毒性的發生。 2、腎功能減退患者應根據腎損害程度減量用藥（見“用法與用量”）。 3、療程一般不宜超過14日，以減少耳、腎毒性的發生。 4、單純性尿路感染，上呼吸道感染及輕癥皮膚組織感染治療中本品非首選藥，敗血癥治療中需要聯合具協同作用的藥物；腹腔感染治療時，宜加用甲硝唑等抗厭氧菌藥物。 5、本品不宜與其他藥物混合靜滴。 6、孕婦及哺乳期婦女用藥：氨基糖甙類藥物可進入胎盤和乳汁，妊娠期或哺乳期患者應用此類藥物應被告之對胎兒或嬰兒有潛在的損傷，為安全起見，宜避免使用。 7、兒童用藥：兒童在使用本品時，應分析利弊。不推薦新生兒、早產兒使用本品，如需使用，應減少用量或延長給藥間期。 8、老年用藥：應用本品時按輕度腎功能減退減量用藥。 9、藥物過量：如果發生過量或毒副反應，可用血液透析把它從血液中移除，特別重要的是腎功能受損，或要受損的情況下。沒有專門的利用腹膜透析來移除藥物的信息，其它氨基糖甙類抗生素已知可用這種方法，但其速率低于血液透析。

輸液相關反應 Hunterase給藥的患者可能發生輸液相關反應。最常見的輸液相關反應大多數為輕中度，包括皮膚反應(蕁麻疹、皮疹、瘙癢)、發熱、頭痛、高血壓和潮紅。通過減慢輸注速率、中斷輸注或給予藥物(抗組胺藥和/或皮質類固醇)可以治療或改善輸液相關反應。 速發過敏反應和超敏反應 在Hunterase臨床試驗及應用中尚未觀察到危及生命的嚴重速發型過敏反應，但在輸注Hunterase的同類藥物期間觀察到一-些患者發生危及生命的嚴重速發型過敏反應，反應包括呼吸窘迫、缺氧、低血壓、驚厥發作和/或血管性水腫。由于可能發生輸注期間嚴重速發型過敏反應，因此輸注Hunterase時應準備好隨時可用的適當醫療支持措施。如發生輸注期間嚴重速發型過敏反應，則后續輸注應在輸注前或期間通過使用抗組胺藥和/或皮質類固醇、減緩Hunterase輸注速率和/或提前停用Hunterase (如果出現嚴重癥狀)進行管理。 與給藥相關的急性呼吸系統并發癥 呼吸功能受損或急性呼吸道疾病患者因輸液反應而發生危及生命的并發癥風險可能更高。 急性心肺功能衰竭風險 在Hunterase臨床試驗及上市應用中尚未發現急性心