異環(huán)磷酰胺

吡非尼酮膠囊

本品主要成分為異環(huán)磷酸胺。

本品主要成份為：吡非尼酮。

南京制藥廠有限公司

北京康蒂尼藥業(yè)有限公司

國藥準字H20066725

國藥準字H20133376

本品用于睪丸癌、卵巢癌、乳腺癌、肉瘤、惡性淋巴瘤和肺癌等。

用于輕、中度特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化。

本品不同劑型、不同規(guī)格的用法用量可能存在差異，請閱讀具體藥物說明書使用，或遵醫(yī)囑。 注射用異環(huán)磷酰胺： 1、本品用滅菌注射用水溶解后再用0.9%氯化鈉注射液500-1000ml進一步稀釋后緩慢靜脈滴注，持續(xù)至少30分鐘以上。 2、單藥治療：靜脈注射按體表面積每次1.2-2.5g/m2，連續(xù)5日為一療程。 3、聯(lián)合用藥：靜脈注射按體表面積每次1.2-2.0g/m2，連續(xù)5日為一療程。 4、下一療程應(yīng)間隔3-4周或在血液毒性恢復(fù)后（血小板100000/ul，白細胞4000/ul）再給藥。最大劑量為18g/m2。 5、為預(yù)防膀胱毒性，應(yīng)大量攝入水，每日經(jīng)口服或靜脈內(nèi)輸入2L液體。同時使用預(yù)防血性膀胱炎保護劑，如美司鈉。在給藥同時及給藥后4小時、8小時，分別給予美司鈉溶于生理鹽水中靜脈注射。通常美司鈉用量為異環(huán)磷酰胺每日總量的20%。 6、肝腎功能受損的患者給藥劑量尚未確定。

本品按劑量遞增原則逐漸增加用量，因空腹服用本品時，吡非尼酮在血液中濃度會明顯升高...

嚴重骨髓抑制患者、對本品過敏者、雙側(cè)輸尿管阻塞者、妊娠及哺乳期婦女禁用。

根據(jù)國外資料，在參與安全性評價試驗的265例受試者中，有233例（87.9％）確認出現(xiàn)副作用。主要為光過敏癥137例（51.7％）、食欲不振61例（23.0％）、胃部不適37例（14％）、惡心53例（20.0％）。 此外，安全性評價的256例試驗對象中有120例出現(xiàn)了血液生化的異常。主要異常為有53例γ谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（γ-GTP）升高（20.0％）。 1.嚴重不良反應(yīng) （1）肝功能損害、黃疸(0.1％-1％)：隨天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 (ALT)等的升高而出現(xiàn)的肝功能損害，甚至可能會發(fā)生肝功能衰竭，所以要認真進行定期的檢查，確認異常情況發(fā)生時，要停止用藥，并進行適當?shù)奶幚怼?（2）嚴重的過敏反應(yīng)（超敏反應(yīng)），如：面部腫脹、喉頭水腫、呼吸困難、喘憋等。 （3）嚴重的光敏反應(yīng)罕見，日光或紫外燈照射可致嚴重皮膚光敏反應(yīng)，如水皰和/或明顯的剝脫。在服藥其間需盡量避開日光或紫外燈的照射。外出時需涂抹防曬乳、穿戴防曬的服飾，以避免四肢和頭面部直接暴露于日光下。 2.其他不良反應(yīng)（詳見說明書）

孕婦及哺乳期婦女用藥：1、不推薦孕婦及可能懷孕的婦女應(yīng)用本品，因尚未清楚本品對未出生嬰兒的風(fēng)險。在大鼠試驗中，確認出現(xiàn)時懷孕周期延長或?qū)е鲁錾式档停⒂邢驄雰恨D(zhuǎn)移的現(xiàn)象。另外，在兔試驗中，確認導(dǎo)致出現(xiàn)流產(chǎn)或早產(chǎn)現(xiàn)象。總之，在很多動物實驗中都發(fā)生致畸現(xiàn)象。 2、哺乳期婦女，應(yīng)避免母乳喂養(yǎng)。在大鼠實驗中，可檢測到母乳中有藥物分泌。哺乳期使用，會抑制新生兒體重增加。 兒童用藥：本品對于低出生體重兒、新生兒、嬰兒、幼兒、兒童和18歲以下的青少年的使用的安全性尚未確立。 老年用藥：一般的老年人生理機能都有所下降，

本品用于睪丸癌、卵巢癌、乳腺癌、肉瘤、惡性淋巴瘤和肺癌等。

用于輕、中度特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化。

1、只用異環(huán)磷酰胺單藥的病人，劑量限制性毒性是骨髓抑制和尿毒性。劑量分次應(yīng)用，大量攝入水，并用保護劑如美司鈉，能顯著減少出血性膀胱炎并發(fā)血尿，特別是肉眼可見血尿的發(fā)生率。每日劑量1.2g/m2，連用5日，如發(fā)生白細胞減少，通常是輕度至中度的。其他顯著的副作用有脫發(fā)、惡心、嘔吐和中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性。 2、根據(jù)2070例病人在30處單藥研究中發(fā)表文獻統(tǒng)計，各種不良反應(yīng)的發(fā)生率可詳見說明書。 （1）血液學(xué)毒性：骨髓抑制是劑量相關(guān)和限制劑量的毒性。主要是白細胞減少，其次是血小板減少。每日單用異環(huán)磷酰胺1.2g/m2，連用5日的病人有50%可出現(xiàn)白細胞數(shù)低于3000/μl。在此劑量下大約20%的病人發(fā)生血小板減少（＜100000/ul）。如用較高的劑量，幾乎都有白細胞減少。總劑量1.0-1.2g/m2療程，有一半病人的白細胞低于1000/μl，8%的病人血小板低于50000/μl。骨髓抑制通常是可逆的，每3-4周可再給予治療。當異環(huán)磷酰胺與其他骨髓抑制藥合用時，必須調(diào)整劑量。發(fā)生嚴重骨髓抑制的病人可能增加感染的危險。 （2）消化系統(tǒng)：接受本藥治療病人的58%發(fā)生惡心和嘔吐，通常可用標準的止吐療法控制。其他胃腸副作用有厭食、腹瀉，有些病例發(fā)生便秘。 （3）泌尿系統(tǒng)：尿道毒性有出血性膀胱炎，尿痛，尿頻和其他膀胱刺激癥狀。用本藥治療病人的6%至92%發(fā)生血尿。通過大量攝入水，劑量分次給予和保護劑如美司鈉的應(yīng)用，可顯著減少血尿的發(fā)生率和嚴重度。每日劑量1.2g/m2，連用5日，未用保護劑的病人，約有一半出現(xiàn)顯微鏡檢查的血尿，大約8%患者有肉眼可見的血尿。單用異環(huán)磷酰胺治療病人的6%發(fā)生腎毒性。臨床指征為血尿素氮（BUN）或血清肌酐的升高，或肌酐清除率的降低，通常是暫時的。這些可能與腎小管的損傷有關(guān)。有報告1例偶發(fā)的腎小管酸中毒進展至慢性腎衰竭，在極少的情況下也發(fā)生蛋白尿和酸中毒。有一項研究，本藥應(yīng)用劑量每日2-2.5g/m2，共4日，31%的病人發(fā)生代謝性酸中毒。也報告有腎小管酸中毒，F(xiàn)anconi綜合癥和腎病性佝僂病。因此建議密切監(jiān)測血清和尿化學(xué)，包括磷、鉀、堿性磷酸酶和其他適宜的化驗檢查。應(yīng)采用適當?shù)拇姣煼ā?（4）中樞神經(jīng)系統(tǒng)：接受本藥治療病人的12%，出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用。最常見有嗜睡、精神錯亂、抑郁性精神病和幻覺。其他少見的癥狀有眩暈。定向力喪失和腦神經(jīng)功能障礙。偶爾報告有癲癇發(fā)作和致死性昏迷。腎功能改變的病人中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性的發(fā)生頻率較高。 （5）其他：用異環(huán)磷酰胺單藥治療的病人，約有83%發(fā)生脫發(fā)。合并用藥時期發(fā)生率可達100%，取決于化療方案中的其他藥物。3%的病人出現(xiàn)肝臟酶和（或）膽紅素的升高。其他少見副作用有：靜脈炎、肺的癥狀，不明原因發(fā)熱、過敏反應(yīng)、口腔炎、心臟毒性和多神經(jīng)病。長期用藥可產(chǎn)生免疫抑制、垂體功能低下、不育癥和繼發(fā)性腫瘤。

藥理作用 特發(fā)性肺纖維化與腫瘤壞死因子TNF-α和白介素1(ⅠL-1β)炎癥細胞因子合成和釋放引起的慢性纖維化和炎癥有關(guān)。 ?吡非尼酮的作用機制尚不完全清楚。研究結(jié)果顯示，吡非尼酮能減少對多種刺激引起的炎癥細胞積聚，減弱成纖維細胞受到細胞生長因子如轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)和血小板衍生生長因子(PDGF)刺激后引起的細胞增殖、纖維化相關(guān)蛋白和細胞因子產(chǎn)生以及細胞外基質(zhì)的合成和積聚。動物肺纖維化模型（博來霉素和移植導(dǎo)致的纖維化）試驗結(jié)果顯示，吡非尼酮具有抗纖維化和抗炎作用。 毒理研究 遺傳毒性：吡非尼酮Ames試驗、CHL細胞染色體畸變試驗、人鼠肝細胞UDS試驗、小鼠微核試驗結(jié)果均為陰性。CHL細胞光致突變試驗中，紫外光存在下，吡非尼酮結(jié)果陽性。 生殖毒性：雄性和雌性大鼠經(jīng)口給予吡非尼酮50、150、450、1000mg/kg，未見對生育力或胎仔發(fā)育的不良影響：大鼠1000mg/kg和家免300mg/kg中未見致畸作用。大鼠在劑量>450mg/kg時可見發(fā)情周期延長和周期不規(guī)律，>1000mg/kg時可見孕期延長和胎仔發(fā)育遲緩。吡非尼酮和／或其代謝物在喃乳期大鼠乳汁中排出，

1、泌尿系統(tǒng)：異環(huán)磷酰胺的應(yīng)用常并發(fā)泌尿系統(tǒng)的毒副作用，特別是出血性膀胱炎。因此建議給予本藥每一劑量前要作尿常規(guī)分析，如果顯微鏡檢查有血尿（每高倍視野所見紅細胞多于10個），應(yīng)停用，直至完全消除血尿。以后本藥的應(yīng)用要同時大量喝水或注射大量的水溶液。 2、造血系統(tǒng)：異環(huán)磷酰胺與其他化療藥合用，常出現(xiàn)嚴重的骨髓抑制。因此建議密切監(jiān)測血液學(xué)指標。在每次用藥前和適當?shù)拈g隔時間要作白細胞、血小板計數(shù)與血紅蛋白測量。除非臨床必需，白細胞少于2000/ul和（或）血小板少于50000/ul的病人，不應(yīng)給予異環(huán)磷酰胺。 3、中樞神經(jīng)系統(tǒng)：異環(huán)磷酰胺治療后報告神經(jīng)癥狀有：嗜睡、精神錯亂、幻覺，有些情況下出現(xiàn)昏迷。發(fā)生這些癥狀時停止應(yīng)用本藥。這些癥狀通常是可逆的，可采取對癥的支持療法直至其完全消失。 4、本品水溶液不穩(wěn)定，須現(xiàn)配現(xiàn)用。配藥時應(yīng)戴手套，不慎接觸本品時，可能發(fā)生皮膚反應(yīng)，應(yīng)立即用肥皂和清水徹底清洗。 5、實驗室檢查：治療期間病人的血液（特別是中性白細胞和血小板）應(yīng)定期檢測，以了解造血抑制的程度。也應(yīng)定期檢查尿中的紅細胞，它可出現(xiàn)在出血性膀胱炎之前。 6、異環(huán)磷酰胺在以下情況應(yīng)慎用：肝腎功能受損者；骨髓功能受損者，如白細胞減少，粒細胞減少；廣泛的骨髓癌轉(zhuǎn)移；先作了放射治療，或以前用了其他細胞毒藥物治療的；低蛋白血癥；育齡期婦女。 7、孕婦及哺乳期婦女用藥：動物研究顯示本品有致突變、致畸胎作用，可造成胎兒死亡或先天畸形，妊娠婦女禁用。本品可在乳汁中排出，在開始用藥時必須終止哺乳。 8、兒童用藥：尚不明確。 9、老年用藥：尚不明確。 10、藥物過量：由于異環(huán)磷酰胺無特異的解毒劑，因而每次用藥時要特別謹慎。在治療異環(huán)磷酰胺用藥自殺、意外用藥過量或中毒時，可以進行血液透析。藥物應(yīng)用過量時，不良反應(yīng)最常見的是骨髓抑制，主要表現(xiàn)為白細胞減少。骨髓抑制的持續(xù)時間及嚴重程度與藥物過量的程度有關(guān)，需要經(jīng)常監(jiān)測血象及患者的一般情況。若出現(xiàn)嚴重中性粒細胞減少，需要進行炎癥預(yù)防，治療感染需使用足量的抗生素。若出現(xiàn)血小板減少，要根據(jù)需要補充血小板。如果沒有預(yù)防或預(yù)防不充分也會發(fā)生嚴重出血性膀胱炎。如果發(fā)生異環(huán)磷酰胺相關(guān)性腦病，可以考慮亞甲藍的使用。

1、在本品的臨床試驗中僅發(fā)現(xiàn)木品可以改善輕中度特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化患者的肺功能指標，尚未發(fā)現(xiàn)木品可以逆轉(zhuǎn)肺纖維化，故重度特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化患者應(yīng)用本品可能無法受益。 2、慎用（以下患者慎重使用） （1）肝功能受損的患者，應(yīng)用本品可能會進一步換害肝功能或者使之惡化，輕度或中度肝功能不全患者慎用：重度肝病患者禁用；肝病患者在使用本品前及使用過程中均應(yīng)定期檢查肝功能。 （2）尚缺少腎功能受損的患者使用本品數(shù)據(jù)，患有嚴重的腎病或需透析治療者禁用。 （3）高齡者詳見[老年患者的使用]。 3、重要的基本注意事項 （1）本品可導(dǎo)致嚴重的過敏反應(yīng)，長期暴露在光線下，有導(dǎo)致皮膚癌的可能。使用時要事先對患者進行詳細說明，包括： ①外山時應(yīng)穿長袖衣服、戴帽子、使用遮陽傘、使用防曬效果好的防曬霜，避免直接暴露接觸紫外線。 ②如出現(xiàn)皮疹、瘙癢等，立刻與醫(yī)生聯(lián)系。 ③盡量避免合并使用其他藥物，如四環(huán)素抗生素類藥物（多西環(huán)素）等。因其可增加光敏反應(yīng)的機率。 （2）應(yīng)用本品會發(fā)生嗜睡、頭暈等相關(guān)情況， 因此使用本藥的患者不要駕車或從事危險的機器操作。若患者在服藥期間不得不參加某些依賴反應(yīng)力、動作協(xié)調(diào)能力而完成的運動，則