異環(huán)磷酰胺

鹽酸美他環(huán)素膠囊

本品主要成分為異環(huán)磷酸胺。

本品主要成分應(yīng)為鹽酸美他環(huán)素。

南京制藥廠有限公司

山西國潤制藥有限公司

國藥準(zhǔn)字H20066725

國藥準(zhǔn)字H20056522

本品用于睪丸癌、卵巢癌、乳腺癌、肉瘤、惡性淋巴瘤和肺癌等。

1．本品作為首選或選用藥物可用于下列疾病：(1)立克次體病，包括流行性斑疹傷寒、地方性斑疹傷寒、洛磯山熱、恙蟲病和Q熱。(2)支原體屬感染。(3)衣原體屬感染，包括鸚鵡熱、性病性淋巴肉芽腫、非淋菌性尿道炎、輸卵管炎、宮頸炎及沙眼。(4)回歸熱。(5)布魯菌病。(6)霍亂。(7)兔熱病。(8)鼠疫。(9)軟下疳。治療布魯菌病和鼠疫時需與氨基糖苷類聯(lián)合應(yīng)用。2．由于目前常見致病菌對四環(huán)素類耐藥現(xiàn)象嚴(yán)重，僅在病原菌對此類藥物敏感時，方有指征選用該類藥物。本品不宜用于溶血性鏈球菌感染及葡萄球菌感染。3．本品可用于對青霉素類過敏患者的破傷風(fēng)、氣性壞疽、雅司、梅毒、淋菌性尿道炎、宮頸炎和鉤端螺旋體病以及放線菌屬和李斯特菌感染。4．可用于中、重度痤瘡的輔助治療。

本品不同劑型、不同規(guī)格的用法用量可能存在差異，請閱讀具體藥物說明書使用，或遵醫(yī)囑。 注射用異環(huán)磷酰胺： 1、本品用滅菌注射用水溶解后再用0.9%氯化鈉注射液500-1000ml進一步稀釋后緩慢靜脈滴注，持續(xù)至少30分鐘以上。 2、單藥治療：靜脈注射按體表面積每次1.2-2.5g/m2，連續(xù)5日為一療程。 3、聯(lián)合用藥：靜脈注射按體表面積每次1.2-2.0g/m2，連續(xù)5日為一療程。 4、下一療程應(yīng)間隔3-4周或在血液毒性恢復(fù)后（血小板100000/ul，白細胞4000/ul）再給藥。最大劑量為18g/m2。 5、為預(yù)防膀胱毒性，應(yīng)大量攝入水，每日經(jīng)口服或靜脈內(nèi)輸入2L液體。同時使用預(yù)防血性膀胱炎保護劑，如美司鈉。在給藥同時及給藥后4小時、8小時，分別給予美司鈉溶于生理鹽水中靜脈注射。通常美司鈉用量為異環(huán)磷酰胺每日總量的20%。 6、肝腎功能受損的患者給藥劑量尚未確定。

成人口服每12小時300mg，8歲以上小兒口服每12小時按體重5mg/kg。

嚴(yán)重骨髓抑制患者、對本品過敏者、雙側(cè)輸尿管阻塞者、妊娠及哺乳期婦女禁用。

1.消化系統(tǒng)：胃腸道癥狀如惡心、嘔吐、上腹不適、腹脹、腹瀉，偶有胰腺炎等。偶有食管炎和食管潰瘍的報道，多發(fā)生于服藥后立即上床的患者。2.肝毒性：通常為脂肪肝變性，妊娠期婦女、原有腎功能損害的患者易發(fā)生，亦可發(fā)生于并無上述情況的患者。本品所致胰腺炎也可與肝毒性同時發(fā)生，患者并不伴有原發(fā)性肝病。3.變態(tài)反應(yīng)：多為斑丘疹和紅斑，此外可見蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫、過敏性紫癜、心包炎以及系統(tǒng)性紅斑狼瘡皮損加重，表皮剝脫性皮炎并不常見。偶有過敏性休克和哮喘發(fā)生。某些用本品的患者日曬時可能有光敏現(xiàn)象。所以，建議患者不要直接暴露于陽光或紫外線下，一旦皮膚有紅斑應(yīng)立即停藥。4.血液系統(tǒng)：偶可引起溶血性貧血、血小板減少、中性粒細胞減少和嗜酸粒細胞減少。5.中樞神經(jīng)系統(tǒng)：偶可致良性顱內(nèi)壓增高，可表現(xiàn)為頭痛、嘔吐、視神經(jīng)乳頭水腫等。6.腎毒性：原有顯著腎功能損害的患者可能發(fā)生氮質(zhì)血癥、高磷酸血癥和酸中毒。7.二重感染：長期應(yīng)用本品可誘發(fā)耐藥金葡菌、革蘭陰性桿菌和真菌等引起的二重感染，嚴(yán)重者可致敗血癥。8.本品的應(yīng)用可使人體內(nèi)正常菌群減少，導(dǎo)致維生素缺乏，真菌繁殖，出現(xiàn)口干、咽炎、口角炎、舌炎等。

本品用于睪丸癌、卵巢癌、乳腺癌、肉瘤、惡性淋巴瘤和肺癌等。

1．本品作為首選或選用藥物可用于下列疾病：(1)立克次體病，包括流行性斑疹傷寒、地方性斑疹傷寒、洛磯山熱、恙蟲病和Q熱。(2)支原體屬感染。(3)衣原體屬感染，包括鸚鵡熱、性病性淋巴肉芽腫、非淋菌性尿道炎、輸卵管炎、宮頸炎及沙眼。(4)回歸熱。(5)布魯菌病。(6)霍亂。(7)兔熱病。(8)鼠疫。(9)軟下疳。治療布魯菌病和鼠疫時需與氨基糖苷類聯(lián)合應(yīng)用。2．由于目前常見致病菌對四環(huán)素類耐藥現(xiàn)象嚴(yán)重，僅在病原菌對此類藥物敏感時，方有指征選用該類藥物。本品不宜用于溶血性鏈球菌感染及葡萄球菌感染。3．本品可用于對青霉素類過敏患者的破傷風(fēng)、氣性壞疽、雅司、梅毒、淋菌性尿道炎、宮頸炎和鉤端螺旋體病以及放線菌屬和李斯特菌感染。4．可用于中、重度痤瘡的輔助治療。

1、只用異環(huán)磷酰胺單藥的病人，劑量限制性毒性是骨髓抑制和尿毒性。劑量分次應(yīng)用，大量攝入水，并用保護劑如美司鈉，能顯著減少出血性膀胱炎并發(fā)血尿，特別是肉眼可見血尿的發(fā)生率。每日劑量1.2g/m2，連用5日，如發(fā)生白細胞減少，通常是輕度至中度的。其他顯著的副作用有脫發(fā)、惡心、嘔吐和中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性。 2、根據(jù)2070例病人在30處單藥研究中發(fā)表文獻統(tǒng)計，各種不良反應(yīng)的發(fā)生率可詳見說明書。 （1）血液學(xué)毒性：骨髓抑制是劑量相關(guān)和限制劑量的毒性。主要是白細胞減少，其次是血小板減少。每日單用異環(huán)磷酰胺1.2g/m2，連用5日的病人有50%可出現(xiàn)白細胞數(shù)低于3000/μl。在此劑量下大約20%的病人發(fā)生血小板減少（＜100000/ul）。如用較高的劑量，幾乎都有白細胞減少。總劑量1.0-1.2g/m2療程，有一半病人的白細胞低于1000/μl，8%的病人血小板低于50000/μl。骨髓抑制通常是可逆的，每3-4周可再給予治療。當(dāng)異環(huán)磷酰胺與其他骨髓抑制藥合用時，必須調(diào)整劑量。發(fā)生嚴(yán)重骨髓抑制的病人可能增加感染的危險。 （2）消化系統(tǒng)：接受本藥治療病人的58%發(fā)生惡心和嘔吐，通常可用標(biāo)準(zhǔn)的止吐療法控制。其他胃腸副作用有厭食、腹瀉，有些病例發(fā)生便秘。 （3）泌尿系統(tǒng)：尿道毒性有出血性膀胱炎，尿痛，尿頻和其他膀胱刺激癥狀。用本藥治療病人的6%至92%發(fā)生血尿。通過大量攝入水，劑量分次給予和保護劑如美司鈉的應(yīng)用，可顯著減少血尿的發(fā)生率和嚴(yán)重度。每日劑量1.2g/m2，連用5日，未用保護劑的病人，約有一半出現(xiàn)顯微鏡檢查的血尿，大約8%患者有肉眼可見的血尿。單用異環(huán)磷酰胺治療病人的6%發(fā)生腎毒性。臨床指征為血尿素氮（BUN）或血清肌酐的升高，或肌酐清除率的降低，通常是暫時的。這些可能與腎小管的損傷有關(guān)。有報告1例偶發(fā)的腎小管酸中毒進展至慢性腎衰竭，在極少的情況下也發(fā)生蛋白尿和酸中毒。有一項研究，本藥應(yīng)用劑量每日2-2.5g/m2，共4日，31%的病人發(fā)生代謝性酸中毒。也報告有腎小管酸中毒，F(xiàn)anconi綜合癥和腎病性佝僂病。因此建議密切監(jiān)測血清和尿化學(xué)，包括磷、鉀、堿性磷酸酶和其他適宜的化驗檢查。應(yīng)采用適當(dāng)?shù)拇姣煼ā?（4）中樞神經(jīng)系統(tǒng)：接受本藥治療病人的12%，出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用。最常見有嗜睡、精神錯亂、抑郁性精神病和幻覺。其他少見的癥狀有眩暈。定向力喪失和腦神經(jīng)功能障礙。偶爾報告有癲癇發(fā)作和致死性昏迷。腎功能改變的病人中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性的發(fā)生頻率較高。 （5）其他：用異環(huán)磷酰胺單藥治療的病人，約有83%發(fā)生脫發(fā)。合并用藥時期發(fā)生率可達100%，取決于化療方案中的其他藥物。3%的病人出現(xiàn)肝臟酶和（或）膽紅素的升高。其他少見副作用有：靜脈炎、肺的癥狀，不明原因發(fā)熱、過敏反應(yīng)、口腔炎、心臟毒性和多神經(jīng)病。長期用藥可產(chǎn)生免疫抑制、垂體功能低下、不育癥和繼發(fā)性腫瘤。

本品屬于四環(huán)素類抗生素。某些四環(huán)素或土霉素耐藥的菌株對本品仍可敏感。許多立克次體屬、支原體屬、衣原體屬、某些非典型分枝桿菌屬、螺旋體對本品敏感，但腸球菌屬對其耐藥。其他如放線菌屬、炭疽桿菌、單核細胞增多性李斯特菌、梭狀芽孢桿菌、奴卡菌屬、弧菌、布魯菌屬、彎曲桿菌、耶爾森菌等對本品敏感。本品對淋病奈瑟菌具一定抗菌活性，但耐青霉素的淋球菌對美他環(huán)素也耐藥。多年來由于四環(huán)素類的廣泛應(yīng)用,臨床常見病原菌對美他環(huán)素耐藥現(xiàn)象嚴(yán)重，包括葡萄球菌等革蘭陽性菌及多數(shù)腸桿菌科細菌耐藥。本品與四環(huán)素類不同品種之間存在交叉耐藥。本品作用機制為藥物能與細菌核糖體30S亞基的A位置結(jié)合，抑制肽鏈的增長和影響細菌蛋白質(zhì)的合成。

1、泌尿系統(tǒng)：異環(huán)磷酰胺的應(yīng)用常并發(fā)泌尿系統(tǒng)的毒副作用，特別是出血性膀胱炎。因此建議給予本藥每一劑量前要作尿常規(guī)分析，如果顯微鏡檢查有血尿（每高倍視野所見紅細胞多于10個），應(yīng)停用，直至完全消除血尿。以后本藥的應(yīng)用要同時大量喝水或注射大量的水溶液。 2、造血系統(tǒng)：異環(huán)磷酰胺與其他化療藥合用，常出現(xiàn)嚴(yán)重的骨髓抑制。因此建議密切監(jiān)測血液學(xué)指標(biāo)。在每次用藥前和適當(dāng)?shù)拈g隔時間要作白細胞、血小板計數(shù)與血紅蛋白測量。除非臨床必需，白細胞少于2000/ul和（或）血小板少于50000/ul的病人，不應(yīng)給予異環(huán)磷酰胺。 3、中樞神經(jīng)系統(tǒng)：異環(huán)磷酰胺治療后報告神經(jīng)癥狀有：嗜睡、精神錯亂、幻覺，有些情況下出現(xiàn)昏迷。發(fā)生這些癥狀時停止應(yīng)用本藥。這些癥狀通常是可逆的，可采取對癥的支持療法直至其完全消失。 4、本品水溶液不穩(wěn)定，須現(xiàn)配現(xiàn)用。配藥時應(yīng)戴手套，不慎接觸本品時，可能發(fā)生皮膚反應(yīng)，應(yīng)立即用肥皂和清水徹底清洗。 5、實驗室檢查：治療期間病人的血液（特別是中性白細胞和血小板）應(yīng)定期檢測，以了解造血抑制的程度。也應(yīng)定期檢查尿中的紅細胞，它可出現(xiàn)在出血性膀胱炎之前。 6、異環(huán)磷酰胺在以下情況應(yīng)慎用：肝腎功能受損者；骨髓功能受損者，如白細胞減少，粒細胞減少；廣泛的骨髓癌轉(zhuǎn)移；先作了放射治療，或以前用了其他細胞毒藥物治療的；低蛋白血癥；育齡期婦女。 7、孕婦及哺乳期婦女用藥：動物研究顯示本品有致突變、致畸胎作用，可造成胎兒死亡或先天畸形，妊娠婦女禁用。本品可在乳汁中排出，在開始用藥時必須終止哺乳。 8、兒童用藥：尚不明確。 9、老年用藥：尚不明確。 10、藥物過量：由于異環(huán)磷酰胺無特異的解毒劑，因而每次用藥時要特別謹(jǐn)慎。在治療異環(huán)磷酰胺用藥自殺、意外用藥過量或中毒時，可以進行血液透析。藥物應(yīng)用過量時，不良反應(yīng)最常見的是骨髓抑制，主要表現(xiàn)為白細胞減少。骨髓抑制的持續(xù)時間及嚴(yán)重程度與藥物過量的程度有關(guān)，需要經(jīng)常監(jiān)測血象及患者的一般情況。若出現(xiàn)嚴(yán)重中性粒細胞減少，需要進行炎癥預(yù)防，治療感染需使用足量的抗生素。若出現(xiàn)血小板減少，要根據(jù)需要補充血小板。如果沒有預(yù)防或預(yù)防不充分也會發(fā)生嚴(yán)重出血性膀胱炎。如果發(fā)生異環(huán)磷酰胺相關(guān)性腦病，可以考慮亞甲藍的使用。

1.交叉過敏反應(yīng)：對一種四環(huán)素類藥物呈過敏者可對本品呈過敏。2.對診斷的干擾：1.測定尿鄰苯二酚胺（Hingerty法）濃度時，由于本品對熒光的干擾，可使測定結(jié)果偏高。2.本品可使堿性磷酸酶、血尿素氮、血清淀粉酶、血清膽紅素、血清氨基轉(zhuǎn)移酶（AST、ALT）的測定值升高。3.長期用藥應(yīng)定期檢查血常規(guī)以及肝、腎功能。4.應(yīng)用本品時應(yīng)飲用足量（約240ml）水，避免食道潰瘍和減少胃腸道刺激癥狀。5.本品宜空腹口服，即餐前1小時或餐后2小時服用，以避免食物對吸收的影響。6.下列情況存在時須慎用或避免應(yīng)用：1.原有肝病者不宜用此類藥物。2.腎功能損害的患者不宜應(yīng)用此類藥物，如確有指征應(yīng)用時須慎重考慮，并調(diào)整劑量。7.治療性病時，如懷疑同時合并梅毒螺旋體感染，用藥前須行暗視野顯微鏡檢查及血清學(xué)檢查，后者每月1次，至少4次。