異環(huán)磷酰胺

鹽酸米那普侖片

本品主要成分為異環(huán)磷酸胺。

本品主要成份為鹽酸米那普侖，其化學(xué)名稱:為(士)-順式-2-(氨甲基)-N, N-二乙基-1-苯基環(huán)丙烷基甲酰胺鹽酸鹽。

南京制藥廠有限公司

上海現(xiàn)代制藥股份有限公司

國藥準(zhǔn)字H20066725

國藥準(zhǔn)字H20100052

本品用于睪丸癌、卵巢癌、乳腺癌、肉瘤、惡性淋巴瘤和肺癌等。

適用于抑郁癥患者。

本品不同劑型、不同規(guī)格的用法用量可能存在差異，請閱讀具體藥物說明書使用，或遵醫(yī)囑。 注射用異環(huán)磷酰胺： 1、本品用滅菌注射用水溶解后再用0.9%氯化鈉注射液500-1000ml進(jìn)一步稀釋后緩慢靜脈滴注，持續(xù)至少30分鐘以上。 2、單藥治療：靜脈注射按體表面積每次1.2-2.5g/m2，連續(xù)5日為一療程。 3、聯(lián)合用藥：靜脈注射按體表面積每次1.2-2.0g/m2，連續(xù)5日為一療程。 4、下一療程應(yīng)間隔3-4周或在血液毒性恢復(fù)后（血小板100000/ul，白細(xì)胞4000/ul）再給藥。最大劑量為18g/m2。 5、為預(yù)防膀胱毒性，應(yīng)大量攝入水，每日經(jīng)口服或靜脈內(nèi)輸入2L液體。同時使用預(yù)防血性膀胱炎保護(hù)劑，如美司鈉。在給藥同時及給藥后4小時、8小時，分別給予美司鈉溶于生理鹽水中靜脈注射。通常美司鈉用量為異環(huán)磷酰胺每日總量的20%。 6、肝腎功能受損的患者給藥劑量尚未確定。

成人初始劑量為每日50mg，逐漸增至每日100mg，一日2~3次，餐后口服。遵照醫(yī)囑，可根據(jù)年齡和癥狀適當(dāng)增減劑量。

嚴(yán)重骨髓抑制患者、對本品過敏者、雙側(cè)輸尿管阻塞者、妊娠及哺乳期婦女禁用。

不良反應(yīng)主要出現(xiàn)在服用米那普侖的第一周內(nèi)，可持續(xù)至第二周，隨后將逐漸減弱，抑郁癥狀將改善。不良反應(yīng)一般較溫和，很少需要停止治療。其余詳見說明書。

孕婦及哺乳期婦女用藥：1.對于孕婦或有妊娠可能性的婦女，只有在判斷治療的益處高于危險性時方給藥。(大鼠口服給藥試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)藥物在胎仔中的濃度與母體血液中的濃度相同。動物圍產(chǎn)期及哺乳期給藥試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)死產(chǎn)率增加。)2.一般對哺乳婦女不要給藥， 不得已給藥時，應(yīng)停止哺乳。(大鼠口服給藥試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)乳汁中的濃度是血漿中濃度的三倍。)兒童用藥：兒童患者用藥的安全有效性尚未確立。老年用藥：老年患者的藥代動力學(xué)試驗(yàn)表明，血中濃度上升，藥物消除有延遲的趨勢，故應(yīng)觀察患者狀態(tài)同時謹(jǐn)慎給藥。有報道低血鈉、抗利尿激素分泌異常綜合征的不良反應(yīng)主要發(fā)生在老年人。

本品用于睪丸癌、卵巢癌、乳腺癌、肉瘤、惡性淋巴瘤和肺癌等。

適用于抑郁癥患者。

1、只用異環(huán)磷酰胺單藥的病人，劑量限制性毒性是骨髓抑制和尿毒性。劑量分次應(yīng)用，大量攝入水，并用保護(hù)劑如美司鈉，能顯著減少出血性膀胱炎并發(fā)血尿，特別是肉眼可見血尿的發(fā)生率。每日劑量1.2g/m2，連用5日，如發(fā)生白細(xì)胞減少，通常是輕度至中度的。其他顯著的副作用有脫發(fā)、惡心、嘔吐和中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性。 2、根據(jù)2070例病人在30處單藥研究中發(fā)表文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)，各種不良反應(yīng)的發(fā)生率可詳見說明書。 （1）血液學(xué)毒性：骨髓抑制是劑量相關(guān)和限制劑量的毒性。主要是白細(xì)胞減少，其次是血小板減少。每日單用異環(huán)磷酰胺1.2g/m2，連用5日的病人有50%可出現(xiàn)白細(xì)胞數(shù)低于3000/μl。在此劑量下大約20%的病人發(fā)生血小板減少（＜100000/ul）。如用較高的劑量，幾乎都有白細(xì)胞減少。總劑量1.0-1.2g/m2療程，有一半病人的白細(xì)胞低于1000/μl，8%的病人血小板低于50000/μl。骨髓抑制通常是可逆的，每3-4周可再給予治療。當(dāng)異環(huán)磷酰胺與其他骨髓抑制藥合用時，必須調(diào)整劑量。發(fā)生嚴(yán)重骨髓抑制的病人可能增加感染的危險。 （2）消化系統(tǒng)：接受本藥治療病人的58%發(fā)生惡心和嘔吐，通常可用標(biāo)準(zhǔn)的止吐療法控制。其他胃腸副作用有厭食、腹瀉，有些病例發(fā)生便秘。 （3）泌尿系統(tǒng)：尿道毒性有出血性膀胱炎，尿痛，尿頻和其他膀胱刺激癥狀。用本藥治療病人的6%至92%發(fā)生血尿。通過大量攝入水，劑量分次給予和保護(hù)劑如美司鈉的應(yīng)用，可顯著減少血尿的發(fā)生率和嚴(yán)重度。每日劑量1.2g/m2，連用5日，未用保護(hù)劑的病人，約有一半出現(xiàn)顯微鏡檢查的血尿，大約8%患者有肉眼可見的血尿。單用異環(huán)磷酰胺治療病人的6%發(fā)生腎毒性。臨床指征為血尿素氮（BUN）或血清肌酐的升高，或肌酐清除率的降低，通常是暫時的。這些可能與腎小管的損傷有關(guān)。有報告1例偶發(fā)的腎小管酸中毒進(jìn)展至慢性腎衰竭，在極少的情況下也發(fā)生蛋白尿和酸中毒。有一項(xiàng)研究，本藥應(yīng)用劑量每日2-2.5g/m2，共4日，31%的病人發(fā)生代謝性酸中毒。也報告有腎小管酸中毒，F(xiàn)anconi綜合癥和腎病性佝僂病。因此建議密切監(jiān)測血清和尿化學(xué)，包括磷、鉀、堿性磷酸酶和其他適宜的化驗(yàn)檢查。應(yīng)采用適當(dāng)?shù)拇姣煼ā?（4）中樞神經(jīng)系統(tǒng)：接受本藥治療病人的12%，出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用。最常見有嗜睡、精神錯亂、抑郁性精神病和幻覺。其他少見的癥狀有眩暈。定向力喪失和腦神經(jīng)功能障礙。偶爾報告有癲癇發(fā)作和致死性昏迷。腎功能改變的病人中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性的發(fā)生頻率較高。 （5）其他：用異環(huán)磷酰胺單藥治療的病人，約有83%發(fā)生脫發(fā)。合并用藥時期發(fā)生率可達(dá)100%，取決于化療方案中的其他藥物。3%的病人出現(xiàn)肝臟酶和（或）膽紅素的升高。其他少見副作用有：靜脈炎、肺的癥狀，不明原因發(fā)熱、過敏反應(yīng)、口腔炎、心臟毒性和多神經(jīng)病。長期用藥可產(chǎn)生免疫抑制、垂體功能低下、不育癥和繼發(fā)性腫瘤。

1、泌尿系統(tǒng)：異環(huán)磷酰胺的應(yīng)用常并發(fā)泌尿系統(tǒng)的毒副作用，特別是出血性膀胱炎。因此建議給予本藥每一劑量前要作尿常規(guī)分析，如果顯微鏡檢查有血尿（每高倍視野所見紅細(xì)胞多于10個），應(yīng)停用，直至完全消除血尿。以后本藥的應(yīng)用要同時大量喝水或注射大量的水溶液。 2、造血系統(tǒng)：異環(huán)磷酰胺與其他化療藥合用，常出現(xiàn)嚴(yán)重的骨髓抑制。因此建議密切監(jiān)測血液學(xué)指標(biāo)。在每次用藥前和適當(dāng)?shù)拈g隔時間要作白細(xì)胞、血小板計(jì)數(shù)與血紅蛋白測量。除非臨床必需，白細(xì)胞少于2000/ul和（或）血小板少于50000/ul的病人，不應(yīng)給予異環(huán)磷酰胺。 3、中樞神經(jīng)系統(tǒng)：異環(huán)磷酰胺治療后報告神經(jīng)癥狀有：嗜睡、精神錯亂、幻覺，有些情況下出現(xiàn)昏迷。發(fā)生這些癥狀時停止應(yīng)用本藥。這些癥狀通常是可逆的，可采取對癥的支持療法直至其完全消失。 4、本品水溶液不穩(wěn)定，須現(xiàn)配現(xiàn)用。配藥時應(yīng)戴手套，不慎接觸本品時，可能發(fā)生皮膚反應(yīng)，應(yīng)立即用肥皂和清水徹底清洗。 5、實(shí)驗(yàn)室檢查：治療期間病人的血液（特別是中性白細(xì)胞和血小板）應(yīng)定期檢測，以了解造血抑制的程度。也應(yīng)定期檢查尿中的紅細(xì)胞，它可出現(xiàn)在出血性膀胱炎之前。 6、異環(huán)磷酰胺在以下情況應(yīng)慎用：肝腎功能受損者；骨髓功能受損者，如白細(xì)胞減少，粒細(xì)胞減少；廣泛的骨髓癌轉(zhuǎn)移；先作了放射治療，或以前用了其他細(xì)胞毒藥物治療的；低蛋白血癥；育齡期婦女。 7、孕婦及哺乳期婦女用藥：動物研究顯示本品有致突變、致畸胎作用，可造成胎兒死亡或先天畸形，妊娠婦女禁用。本品可在乳汁中排出，在開始用藥時必須終止哺乳。 8、兒童用藥：尚不明確。 9、老年用藥：尚不明確。 10、藥物過量：由于異環(huán)磷酰胺無特異的解毒劑，因而每次用藥時要特別謹(jǐn)慎。在治療異環(huán)磷酰胺用藥自殺、意外用藥過量或中毒時，可以進(jìn)行血液透析。藥物應(yīng)用過量時，不良反應(yīng)最常見的是骨髓抑制，主要表現(xiàn)為白細(xì)胞減少。骨髓抑制的持續(xù)時間及嚴(yán)重程度與藥物過量的程度有關(guān)，需要經(jīng)常監(jiān)測血象及患者的一般情況。若出現(xiàn)嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少，需要進(jìn)行炎癥預(yù)防，治療感染需使用足量的抗生素。若出現(xiàn)血小板減少，要根據(jù)需要補(bǔ)充血小板。如果沒有預(yù)防或預(yù)防不充分也會發(fā)生嚴(yán)重出血性膀胱炎。如果發(fā)生異環(huán)磷酰胺相關(guān)性腦病，可以考慮亞甲藍(lán)的使用。

警告: 臨床癥狀的惡化和自殺風(fēng)險 患有抑郁癥的成年和兒童患者，無論是否服用抗抑郁藥物，他們的抑郁癥都有可能惡化，并有可能出現(xiàn)自殺意念和自殺行為以及行為異常變化，這種風(fēng)險一直會持續(xù)到病情發(fā)生明顯緩解時為止。已知抑郁和某些精神障礙與自殺風(fēng)險有關(guān)，并且這些精神障礙本身為自殺的最強(qiáng)預(yù)兆。然而，長期以來一直有這些的擔(dān)憂:在某些患者的治療早期，抗抑郁藥物可能起著誘導(dǎo)抑郁癥狀惡化，以及產(chǎn)生自殺意念、行為的作用。抗抑郁藥物(SSRIS和其他)短期安慰劑對照研究匯總分析顯示，在患有抑郁癥(MDD)和其它精神障礙的兒童、青少年和青年(18-24歲)中，與安慰劑相比，抗抑郁藥物增加了產(chǎn)生自殺想法和實(shí)施自殺行為(自殺意念、行為)的風(fēng)險。但短期的臨床試驗(yàn)沒有顯示，在年齡大于24歲的成年人中，與安慰劑相比，使用抗抑郁藥物會增加自殺意念、行為的風(fēng)險:在年齡655歲及以上的成年人中，使用抗抑郁藥物后，自殺意念、行為的風(fēng)險有所降低。在患有抑郁癥、強(qiáng)迫癥COCD) 或其它精神障礙的兒童和青少年中進(jìn)行的安慰劑對照試驗(yàn)(共計(jì)24項(xiàng)短期臨床試驗(yàn)，9種抗抑郁藥物，包括 愈4400例患者)和在患有抑郁癥或其它精神障礙的成年患者中進(jìn)