異環磷酰胺

他克莫司膠囊

本品主要成分為異環磷酸胺。

他克莫司

南京制藥廠有限公司

國藥集團川抗制藥有限公司

國藥準字H20066725

國藥準字H20083943

本品用于睪丸癌、卵巢癌、乳腺癌、肉瘤、惡性淋巴瘤和肺癌等。

預防肝臟或腎臟移植術后的移植物排斥反應；治療肝臟或腎臟移植術后應用其它免疫抑制藥物無法控制的移植物排斥反應。

本品不同劑型、不同規格的用法用量可能存在差異，請閱讀具體藥物說明書使用，或遵醫囑。 注射用異環磷酰胺： 1、本品用滅菌注射用水溶解后再用0.9%氯化鈉注射液500-1000ml進一步稀釋后緩慢靜脈滴注，持續至少30分鐘以上。 2、單藥治療：靜脈注射按體表面積每次1.2-2.5g/m2，連續5日為一療程。 3、聯合用藥：靜脈注射按體表面積每次1.2-2.0g/m2，連續5日為一療程。 4、下一療程應間隔3-4周或在血液毒性恢復后（血小板100000/ul，白細胞4000/ul）再給藥。最大劑量為18g/m2。 5、為預防膀胱毒性，應大量攝入水，每日經口服或靜脈內輸入2L液體。同時使用預防血性膀胱炎保護劑，如美司鈉。在給藥同時及給藥后4小時、8小時，分別給予美司鈉溶于生理鹽水中靜脈注射。通常美司鈉用量為異環磷酰胺每日總量的20%。 6、肝腎功能受損的患者給藥劑量尚未確定。

下列口服及靜脈注射給藥之建議劑量只是概略指標，本藥的實際劑量應依據個別病人的需要...

嚴重骨髓抑制患者、對本品過敏者、雙側輸尿管阻塞者、妊娠及哺乳期婦女禁用。

由于大部分用藥者存在有嚴重的疾病和同時并用許多其它藥物，常很難確定與免疫抑制藥物有關之不良反應。有證據顯示，下列許多藥物不良反應是可逆轉的，并且可經由劑量降低而改善。和靜脈給藥相比，口服給藥發生不良反應的頻率明顯地較低。下列藥物不良反應乃是依據身體系統及其發生頻率來編排的。心血管系統 - 經常性 ：高血壓。偶發性 ：心絞痛、心悸、滲液（例如心包積液、胸膜積液）。罕見性 ：包含休克之低血壓、心電圖異常、心律失常、心房/心室纖顫以及心跳停止、血栓靜脈炎、出血（例如胃腸道、大腦）、心力衰竭、心臟擴大、心跳緩慢、心室和/或室間隔肥大（包括心肌病）。特異性 ：血栓、栓塞（例如肺栓塞）、缺血（例如大腦）、梗塞（例如心肌、腎、腦）、昏厥、心包炎、血管疾病。神經/感覺系統 - 經常性 ：震顫、頭痛、失眠、知覺失常、視覺失常（例如白內障、弱視）。偶發性 ：抑郁、神經病變、神經過敏、焦慮、緊張、情緒不穩、健忘、腦病變。罕見性：偏頭痛、精神混亂、昏眩、反應降低、嗜睡、幻覺、多夢及思維異常、激動、精神異常、青光眼、聽覺障礙（例如耳鳴、耳聾）、畏光。特異性 ：麻痹（例如四肢癱瘓）、昏迷、抽搐、遲鈍、言語失常（例

本品用于睪丸癌、卵巢癌、乳腺癌、肉瘤、惡性淋巴瘤和肺癌等。

預防肝臟或腎臟移植術后的移植物排斥反應；治療肝臟或腎臟移植術后應用其它免疫抑制藥物無法控制的移植物排斥反應。

1、只用異環磷酰胺單藥的病人，劑量限制性毒性是骨髓抑制和尿毒性。劑量分次應用，大量攝入水，并用保護劑如美司鈉，能顯著減少出血性膀胱炎并發血尿，特別是肉眼可見血尿的發生率。每日劑量1.2g/m2，連用5日，如發生白細胞減少，通常是輕度至中度的。其他顯著的副作用有脫發、惡心、嘔吐和中樞神經系統毒性。 2、根據2070例病人在30處單藥研究中發表文獻統計，各種不良反應的發生率可詳見說明書。 （1）血液學毒性：骨髓抑制是劑量相關和限制劑量的毒性。主要是白細胞減少，其次是血小板減少。每日單用異環磷酰胺1.2g/m2，連用5日的病人有50%可出現白細胞數低于3000/μl。在此劑量下大約20%的病人發生血小板減少（＜100000/ul）。如用較高的劑量，幾乎都有白細胞減少。總劑量1.0-1.2g/m2療程，有一半病人的白細胞低于1000/μl，8%的病人血小板低于50000/μl。骨髓抑制通常是可逆的，每3-4周可再給予治療。當異環磷酰胺與其他骨髓抑制藥合用時，必須調整劑量。發生嚴重骨髓抑制的病人可能增加感染的危險。 （2）消化系統：接受本藥治療病人的58%發生惡心和嘔吐，通常可用標準的止吐療法控制。其他胃腸副作用有厭食、腹瀉，有些病例發生便秘。 （3）泌尿系統：尿道毒性有出血性膀胱炎，尿痛，尿頻和其他膀胱刺激癥狀。用本藥治療病人的6%至92%發生血尿。通過大量攝入水，劑量分次給予和保護劑如美司鈉的應用，可顯著減少血尿的發生率和嚴重度。每日劑量1.2g/m2，連用5日，未用保護劑的病人，約有一半出現顯微鏡檢查的血尿，大約8%患者有肉眼可見的血尿。單用異環磷酰胺治療病人的6%發生腎毒性。臨床指征為血尿素氮（BUN）或血清肌酐的升高，或肌酐清除率的降低，通常是暫時的。這些可能與腎小管的損傷有關。有報告1例偶發的腎小管酸中毒進展至慢性腎衰竭，在極少的情況下也發生蛋白尿和酸中毒。有一項研究，本藥應用劑量每日2-2.5g/m2，共4日，31%的病人發生代謝性酸中毒。也報告有腎小管酸中毒，Fanconi綜合癥和腎病性佝僂病。因此建議密切監測血清和尿化學，包括磷、鉀、堿性磷酸酶和其他適宜的化驗檢查。應采用適當的代替療法。 （4）中樞神經系統：接受本藥治療病人的12%，出現中樞神經系統副作用。最常見有嗜睡、精神錯亂、抑郁性精神病和幻覺。其他少見的癥狀有眩暈。定向力喪失和腦神經功能障礙。偶爾報告有癲癇發作和致死性昏迷。腎功能改變的病人中樞神經系統毒性的發生頻率較高。 （5）其他：用異環磷酰胺單藥治療的病人，約有83%發生脫發。合并用藥時期發生率可達100%，取決于化療方案中的其他藥物。3%的病人出現肝臟酶和（或）膽紅素的升高。其他少見副作用有：靜脈炎、肺的癥狀，不明原因發熱、過敏反應、口腔炎、心臟毒性和多神經病。長期用藥可產生免疫抑制、垂體功能低下、不育癥和繼發性腫瘤。

在分子水平，他克莫司的作用顯然是利用其與細胞性蛋白質(FKBP12) 相結合，而在細胞內蓄積產生效用。FKBP12-他克莫司復合物會專一性地結合以及抑制calcinurin，其會抑制T細胞中所產生鈣離子依賴型訊息傳導路徑作用，因此防止不連續性淋巴因子基因的轉錄。本藥是具有高度免疫抑制的藥物，其活性在體外及體內實驗中都已被證實。本藥抑制形成主要移植排斥作用之細胞毒性淋巴球的生成。本藥抑制T細胞的活化作用以及T輔助細胞依賴型B細胞的增生作用，也會抑制如白介素-2、白介素-3及γ-干擾素等淋巴因子的生成與白介素-2受體的表達。在分子水平，本藥的效應似乎是由結合到細胞性蛋白質(FKBP)所產生，此蛋白質也會造成該化合物累積在細胞間。在體內試驗中發現，本藥顯示出對肝臟及腎臟移植有效。

1、泌尿系統：異環磷酰胺的應用常并發泌尿系統的毒副作用，特別是出血性膀胱炎。因此建議給予本藥每一劑量前要作尿常規分析，如果顯微鏡檢查有血尿（每高倍視野所見紅細胞多于10個），應停用，直至完全消除血尿。以后本藥的應用要同時大量喝水或注射大量的水溶液。 2、造血系統：異環磷酰胺與其他化療藥合用，常出現嚴重的骨髓抑制。因此建議密切監測血液學指標。在每次用藥前和適當的間隔時間要作白細胞、血小板計數與血紅蛋白測量。除非臨床必需，白細胞少于2000/ul和（或）血小板少于50000/ul的病人，不應給予異環磷酰胺。 3、中樞神經系統：異環磷酰胺治療后報告神經癥狀有：嗜睡、精神錯亂、幻覺，有些情況下出現昏迷。發生這些癥狀時停止應用本藥。這些癥狀通常是可逆的，可采取對癥的支持療法直至其完全消失。 4、本品水溶液不穩定，須現配現用。配藥時應戴手套，不慎接觸本品時，可能發生皮膚反應，應立即用肥皂和清水徹底清洗。 5、實驗室檢查：治療期間病人的血液（特別是中性白細胞和血小板）應定期檢測，以了解造血抑制的程度。也應定期檢查尿中的紅細胞，它可出現在出血性膀胱炎之前。 6、異環磷酰胺在以下情況應慎用：肝腎功能受損者；骨髓功能受損者，如白細胞減少，粒細胞減少；廣泛的骨髓癌轉移；先作了放射治療，或以前用了其他細胞毒藥物治療的；低蛋白血癥；育齡期婦女。 7、孕婦及哺乳期婦女用藥：動物研究顯示本品有致突變、致畸胎作用，可造成胎兒死亡或先天畸形，妊娠婦女禁用。本品可在乳汁中排出，在開始用藥時必須終止哺乳。 8、兒童用藥：尚不明確。 9、老年用藥：尚不明確。 10、藥物過量：由于異環磷酰胺無特異的解毒劑，因而每次用藥時要特別謹慎。在治療異環磷酰胺用藥自殺、意外用藥過量或中毒時，可以進行血液透析。藥物應用過量時，不良反應最常見的是骨髓抑制，主要表現為白細胞減少。骨髓抑制的持續時間及嚴重程度與藥物過量的程度有關，需要經常監測血象及患者的一般情況。若出現嚴重中性粒細胞減少，需要進行炎癥預防，治療感染需使用足量的抗生素。若出現血小板減少，要根據需要補充血小板。如果沒有預防或預防不充分也會發生嚴重出血性膀胱炎。如果發生異環磷酰胺相關性腦病，可以考慮亞甲藍的使用。

普樂可復必須在具備有適當裝置實驗室和豐富醫療資源的單位中小心地加以監測。應由對免疫抑制治療及在處置移植病患方面有經驗之醫師開始使用及變更免疫抑制療法，負責維持治療的醫生應有充足的資料以作為追蹤病患的基本要件。