異環(huán)磷酰胺

枸櫞酸西地那非片

本品主要成分為異環(huán)磷酸胺。

本品主要成份為枸櫞酸西地那非。化學(xué)名稱：1-{4-乙氧基-3-(6,7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1 氫-吡唑并［4,3d］嘧啶-5-基)苯磺酰}-4-甲基哌嗪枸櫞酸鹽分子式：C28H38N6O11S分子量：666.70

南京制藥廠有限公司

江蘇亞邦愛普森藥業(yè)有限公司

國(guó)藥準(zhǔn)字H20066725

國(guó)藥準(zhǔn)字H20150002

本品用于睪丸癌、卵巢癌、乳腺癌、肉瘤、惡性淋巴瘤和肺癌等。

西地那非適用于治療勃起功能障礙。

本品不同劑型、不同規(guī)格的用法用量可能存在差異，請(qǐng)閱讀具體藥物說明書使用，或遵醫(yī)囑。 注射用異環(huán)磷酰胺： 1、本品用滅菌注射用水溶解后再用0.9%氯化鈉注射液500-1000ml進(jìn)一步稀釋后緩慢靜脈滴注，持續(xù)至少30分鐘以上。 2、單藥治療：靜脈注射按體表面積每次1.2-2.5g/m2，連續(xù)5日為一療程。 3、聯(lián)合用藥：靜脈注射按體表面積每次1.2-2.0g/m2，連續(xù)5日為一療程。 4、下一療程應(yīng)間隔3-4周或在血液毒性恢復(fù)后（血小板100000/ul，白細(xì)胞4000/ul）再給藥。最大劑量為18g/m2。 5、為預(yù)防膀胱毒性，應(yīng)大量攝入水，每日經(jīng)口服或靜脈內(nèi)輸入2L液體。同時(shí)使用預(yù)防血性膀胱炎保護(hù)劑，如美司鈉。在給藥同時(shí)及給藥后4小時(shí)、8小時(shí)，分別給予美司鈉溶于生理鹽水中靜脈注射。通常美司鈉用量為異環(huán)磷酰胺每日總量的20%。 6、肝腎功能受損的患者給藥劑量尚未確定。

1.對(duì)大多數(shù)患者，推薦劑量為50mg，在性活動(dòng)前約1小時(shí)按需服用；但在性活動(dòng)前0.5~4小時(shí)內(nèi)的任何時(shí)候服用均可。基于藥效和耐受性，劑量可增加至100mg(最大推薦劑量)或降低至25mg。每日最多服用1次。在沒有性刺激時(shí)，推薦劑量的西地那非不起作用。2.下列因素與血漿西地那非水平(AUC)增加有關(guān)：年齡65歲以上(增加40％)、肝臟受損(如肝硬化，增加80％)、重度腎損害(肌酐清除率<30ml/min，增加100％)、同時(shí)服用強(qiáng)效細(xì)胞色素P4503A4抑制劑〔酮康唑、伊曲康唑(增加200％)、紅霉素(增加182%)、saquinavir(增加210%)〕。由于血漿水平較高可能同時(shí)增加藥效和不良事件發(fā)生率，故這些患者的起始劑量以25mg為宜。3.一項(xiàng)在無HIV感染的健康受試者中進(jìn)行的研究表明，Ritonavir可使西地那非血藥水平顯著增高(AUC增加了11倍，見【藥物相互作用】)。鑒于此，建議同時(shí)服用Ritonavir的患者，每48小時(shí)內(nèi)用藥劑量最多不超過25mg。西地那非可增強(qiáng)硝酸酯的降壓作用，故服用任何劑型的一氧化氮供體和硝酸酯的患者，禁服西地那非。需要合并使用西地那非與受體阻滯劑時(shí)

嚴(yán)重骨髓抑制患者、對(duì)本品過敏者、雙側(cè)輸尿管阻塞者、妊娠及哺乳期婦女禁用。

上市前的經(jīng)驗(yàn)：在全球范圍的臨床試驗(yàn)中，三千七百多名患者(年齡19－87歲)服用了西地那非。其中五百五十多名患者的治療時(shí)間在一年以上。在安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)中，試驗(yàn)組因不良事件停藥率(2.5%)較安慰劑組(2.3%)無顯著差異。不良事件一般是短暫的、性質(zhì)多為輕到中度。在各種形式的臨床試驗(yàn)中，試驗(yàn)組患者報(bào)告的不良事件通常相似。固定劑量試驗(yàn)中，某些不良事件的發(fā)生隨劑量增加而增加。通常，靈活劑量試驗(yàn)更能反映藥物的推薦劑量用法，試驗(yàn)中所見不良事件的性質(zhì)與固定劑量試驗(yàn)相似。其余請(qǐng)?jiān)斠娬f明書。

本品用于睪丸癌、卵巢癌、乳腺癌、肉瘤、惡性淋巴瘤和肺癌等。

西地那非適用于治療勃起功能障礙。

1、只用異環(huán)磷酰胺單藥的病人，劑量限制性毒性是骨髓抑制和尿毒性。劑量分次應(yīng)用，大量攝入水，并用保護(hù)劑如美司鈉，能顯著減少出血性膀胱炎并發(fā)血尿，特別是肉眼可見血尿的發(fā)生率。每日劑量1.2g/m2，連用5日，如發(fā)生白細(xì)胞減少，通常是輕度至中度的。其他顯著的副作用有脫發(fā)、惡心、嘔吐和中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性。 2、根據(jù)2070例病人在30處單藥研究中發(fā)表文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)，各種不良反應(yīng)的發(fā)生率可詳見說明書。 （1）血液學(xué)毒性：骨髓抑制是劑量相關(guān)和限制劑量的毒性。主要是白細(xì)胞減少，其次是血小板減少。每日單用異環(huán)磷酰胺1.2g/m2，連用5日的病人有50%可出現(xiàn)白細(xì)胞數(shù)低于3000/μl。在此劑量下大約20%的病人發(fā)生血小板減少（＜100000/ul）。如用較高的劑量，幾乎都有白細(xì)胞減少。總劑量1.0-1.2g/m2療程，有一半病人的白細(xì)胞低于1000/μl，8%的病人血小板低于50000/μl。骨髓抑制通常是可逆的，每3-4周可再給予治療。當(dāng)異環(huán)磷酰胺與其他骨髓抑制藥合用時(shí)，必須調(diào)整劑量。發(fā)生嚴(yán)重骨髓抑制的病人可能增加感染的危險(xiǎn)。 （2）消化系統(tǒng)：接受本藥治療病人的58%發(fā)生惡心和嘔吐，通常可用標(biāo)準(zhǔn)的止吐療法控制。其他胃腸副作用有厭食、腹瀉，有些病例發(fā)生便秘。 （3）泌尿系統(tǒng)：尿道毒性有出血性膀胱炎，尿痛，尿頻和其他膀胱刺激癥狀。用本藥治療病人的6%至92%發(fā)生血尿。通過大量攝入水，劑量分次給予和保護(hù)劑如美司鈉的應(yīng)用，可顯著減少血尿的發(fā)生率和嚴(yán)重度。每日劑量1.2g/m2，連用5日，未用保護(hù)劑的病人，約有一半出現(xiàn)顯微鏡檢查的血尿，大約8%患者有肉眼可見的血尿。單用異環(huán)磷酰胺治療病人的6%發(fā)生腎毒性。臨床指征為血尿素氮（BUN）或血清肌酐的升高，或肌酐清除率的降低，通常是暫時(shí)的。這些可能與腎小管的損傷有關(guān)。有報(bào)告1例偶發(fā)的腎小管酸中毒進(jìn)展至慢性腎衰竭，在極少的情況下也發(fā)生蛋白尿和酸中毒。有一項(xiàng)研究，本藥應(yīng)用劑量每日2-2.5g/m2，共4日，31%的病人發(fā)生代謝性酸中毒。也報(bào)告有腎小管酸中毒，F(xiàn)anconi綜合癥和腎病性佝僂病。因此建議密切監(jiān)測(cè)血清和尿化學(xué)，包括磷、鉀、堿性磷酸酶和其他適宜的化驗(yàn)檢查。應(yīng)采用適當(dāng)?shù)拇姣煼ā?（4）中樞神經(jīng)系統(tǒng)：接受本藥治療病人的12%，出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用。最常見有嗜睡、精神錯(cuò)亂、抑郁性精神病和幻覺。其他少見的癥狀有眩暈。定向力喪失和腦神經(jīng)功能障礙。偶爾報(bào)告有癲癇發(fā)作和致死性昏迷。腎功能改變的病人中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性的發(fā)生頻率較高。 （5）其他：用異環(huán)磷酰胺單藥治療的病人，約有83%發(fā)生脫發(fā)。合并用藥時(shí)期發(fā)生率可達(dá)100%，取決于化療方案中的其他藥物。3%的病人出現(xiàn)肝臟酶和（或）膽紅素的升高。其他少見副作用有：靜脈炎、肺的癥狀，不明原因發(fā)熱、過敏反應(yīng)、口腔炎、心臟毒性和多神經(jīng)病。長(zhǎng)期用藥可產(chǎn)生免疫抑制、垂體功能低下、不育癥和繼發(fā)性腫瘤。

1、泌尿系統(tǒng)：異環(huán)磷酰胺的應(yīng)用常并發(fā)泌尿系統(tǒng)的毒副作用，特別是出血性膀胱炎。因此建議給予本藥每一劑量前要作尿常規(guī)分析，如果顯微鏡檢查有血尿（每高倍視野所見紅細(xì)胞多于10個(gè)），應(yīng)停用，直至完全消除血尿。以后本藥的應(yīng)用要同時(shí)大量喝水或注射大量的水溶液。 2、造血系統(tǒng)：異環(huán)磷酰胺與其他化療藥合用，常出現(xiàn)嚴(yán)重的骨髓抑制。因此建議密切監(jiān)測(cè)血液學(xué)指標(biāo)。在每次用藥前和適當(dāng)?shù)拈g隔時(shí)間要作白細(xì)胞、血小板計(jì)數(shù)與血紅蛋白測(cè)量。除非臨床必需，白細(xì)胞少于2000/ul和（或）血小板少于50000/ul的病人，不應(yīng)給予異環(huán)磷酰胺。 3、中樞神經(jīng)系統(tǒng)：異環(huán)磷酰胺治療后報(bào)告神經(jīng)癥狀有：嗜睡、精神錯(cuò)亂、幻覺，有些情況下出現(xiàn)昏迷。發(fā)生這些癥狀時(shí)停止應(yīng)用本藥。這些癥狀通常是可逆的，可采取對(duì)癥的支持療法直至其完全消失。 4、本品水溶液不穩(wěn)定，須現(xiàn)配現(xiàn)用。配藥時(shí)應(yīng)戴手套，不慎接觸本品時(shí)，可能發(fā)生皮膚反應(yīng)，應(yīng)立即用肥皂和清水徹底清洗。 5、實(shí)驗(yàn)室檢查：治療期間病人的血液（特別是中性白細(xì)胞和血小板）應(yīng)定期檢測(cè)，以了解造血抑制的程度。也應(yīng)定期檢查尿中的紅細(xì)胞，它可出現(xiàn)在出血性膀胱炎之前。 6、異環(huán)磷酰胺在以下情況應(yīng)慎用：肝腎功能受損者；骨髓功能受損者，如白細(xì)胞減少，粒細(xì)胞減少；廣泛的骨髓癌轉(zhuǎn)移；先作了放射治療，或以前用了其他細(xì)胞毒藥物治療的；低蛋白血癥；育齡期婦女。 7、孕婦及哺乳期婦女用藥：動(dòng)物研究顯示本品有致突變、致畸胎作用，可造成胎兒死亡或先天畸形，妊娠婦女禁用。本品可在乳汁中排出，在開始用藥時(shí)必須終止哺乳。 8、兒童用藥：尚不明確。 9、老年用藥：尚不明確。 10、藥物過量：由于異環(huán)磷酰胺無特異的解毒劑，因而每次用藥時(shí)要特別謹(jǐn)慎。在治療異環(huán)磷酰胺用藥自殺、意外用藥過量或中毒時(shí)，可以進(jìn)行血液透析。藥物應(yīng)用過量時(shí)，不良反應(yīng)最常見的是骨髓抑制，主要表現(xiàn)為白細(xì)胞減少。骨髓抑制的持續(xù)時(shí)間及嚴(yán)重程度與藥物過量的程度有關(guān)，需要經(jīng)常監(jiān)測(cè)血象及患者的一般情況。若出現(xiàn)嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少，需要進(jìn)行炎癥預(yù)防，治療感染需使用足量的抗生素。若出現(xiàn)血小板減少，要根據(jù)需要補(bǔ)充血小板。如果沒有預(yù)防或預(yù)防不充分也會(huì)發(fā)生嚴(yán)重出血性膀胱炎。如果發(fā)生異環(huán)磷酰胺相關(guān)性腦病，可以考慮亞甲藍(lán)的使用。

一般事項(xiàng)診斷勃起功能障礙的同時(shí)應(yīng)明確其潛在的病因,進(jìn)行全面的醫(yī)學(xué)檢查后確定適當(dāng)?shù)闹委煼桨福? 在給患者應(yīng)用西地那非之前，須注意以下一些重要問題： PDE5(5型磷酸二配酶)抑制劑與a受體阻滯劑合用時(shí)需謹(jǐn)慎，PDE5抑制劑(包括本品)與a受體阻滯劑同為血管擴(kuò)張劑，都具有降低血壓的作用。當(dāng)合用血管擴(kuò)張劑時(shí)，可以預(yù)期對(duì)血壓的作用可能緊加。在部分思者中，這兩類藥物合用可顯著降低血壓，導(dǎo)致低血壓癥狀(如頭暈頭昏昏厥) (見[藥物相互作用] )。 還應(yīng)注意以下情況： 患者接受西地那非治療前,應(yīng)已經(jīng)達(dá)到a受體阻港劑治療穩(wěn)定狀態(tài)，單獨(dú)服用a受體阻滯劑治療血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的患者，合用PDE5抑制劑后發(fā)生低血壓癥狀的風(fēng)險(xiǎn)增加，接受a受體阻滯劑治療已達(dá)穩(wěn)定狀態(tài)的患者，PDE5抑制劑應(yīng)從最低劑量開始服用， 對(duì)于已經(jīng)服用理想劑量PDE5抑制劑的患者，接受a受體阻滯劑治療應(yīng)從最低劑量開始。同時(shí)服用PDE5抑制劑，隨著a受體阻滯劑劑量的逐步增加， 可能進(jìn)步降低血壓，聯(lián)合應(yīng)用PDE5抑制劑與受體阻滯劑的安全性可能受其他因素的影響，包括血管內(nèi)容量不足和其它抗高血壓藥物。西地那非使體循環(huán)血管擴(kuò)張，可能增強(qiáng)其它抗高