異環(huán)磷酰胺

吲達(dá)帕胺片

本品主要成分為異環(huán)磷酸胺。

本品主要成份為吲達(dá)帕胺。化學(xué)名稱：N-(2-甲基-2，3-二氫-1H-吲哚基)-3-氨磺酰基-4-氯-苯甲酰胺。分子式：C16H16CIN3O3S分子量：365.83

南京制藥廠有限公司

遠(yuǎn)大醫(yī)藥(中國(guó))有限公司

國(guó)藥準(zhǔn)字H20066725

國(guó)藥準(zhǔn)字H20065259

本品用于睪丸癌、卵巢癌、乳腺癌、肉瘤、惡性淋巴瘤和肺癌等。

原發(fā)性高血壓。

本品不同劑型、不同規(guī)格的用法用量可能存在差異，請(qǐng)閱讀具體藥物說(shuō)明書(shū)使用，或遵醫(yī)囑。 注射用異環(huán)磷酰胺： 1、本品用滅菌注射用水溶解后再用0.9%氯化鈉注射液500-1000ml進(jìn)一步稀釋后緩慢靜脈滴注，持續(xù)至少30分鐘以上。 2、單藥治療：靜脈注射按體表面積每次1.2-2.5g/m2，連續(xù)5日為一療程。 3、聯(lián)合用藥：靜脈注射按體表面積每次1.2-2.0g/m2，連續(xù)5日為一療程。 4、下一療程應(yīng)間隔3-4周或在血液毒性恢復(fù)后（血小板100000/ul，白細(xì)胞4000/ul）再給藥。最大劑量為18g/m2。 5、為預(yù)防膀胱毒性，應(yīng)大量攝入水，每日經(jīng)口服或靜脈內(nèi)輸入2L液體。同時(shí)使用預(yù)防血性膀胱炎保護(hù)劑，如美司鈉。在給藥同時(shí)及給藥后4小時(shí)、8小時(shí)，分別給予美司鈉溶于生理鹽水中靜脈注射。通常美司鈉用量為異環(huán)磷酰胺每日總量的20%。 6、肝腎功能受損的患者給藥劑量尚未確定。

口服。一次一片。每日一次，最好早晨服用。口服劑量每天不應(yīng)超過(guò)2.5mg(1片)(因增加劑量不會(huì)提高療效，而會(huì)增加副作用)。

嚴(yán)重骨髓抑制患者、對(duì)本品過(guò)敏者、雙側(cè)輸尿管阻塞者、妊娠及哺乳期婦女禁用。

大部分臨床和實(shí)驗(yàn)室的不良反應(yīng)為劑量依賴性，故可以采用最低有效劑量來(lái)減少不良反應(yīng)。低血鉀和鉀離子缺乏，在高危患者情況更嚴(yán)重(參見(jiàn)注意事項(xiàng))。在以2.5mg劑量的吲達(dá)帕胺進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中，4至6周后，可以觀察到某些病例的血鉀含量降低，25％的患者血鉀含量小于3.4mmo1/L，10％的患者血鉀含量小于3.2mmo1/L，12周后，血鉀平均下降0.4mmo1/L。低血鈉癥和血容量減少，由此引起患者脫水和直立性低血壓。如同時(shí)伴有氯的缺失，可能會(huì)引發(fā)繼發(fā)性代償性代謝性堿中毒；此種情況發(fā)生率很低，程度也輕。治療中血尿酸和血糖含量增加：對(duì)于痛風(fēng)和糖尿病患者，要更加注意仔細(xì)考慮應(yīng)用這些利尿劑的適應(yīng)癥(參見(jiàn)藥效學(xué)特征)。血液學(xué)事件，非常罕見(jiàn)：血小板減少癥，白細(xì)胞減少癥，粒細(xì)胞缺乏癥，骨髓發(fā)育不全，溶血性貧血。高血鈣癥：極為罕見(jiàn)。對(duì)于肝功能不全的患者，有可能誘發(fā)肝性腦病/(參見(jiàn)禁忌癥和注意事項(xiàng))。過(guò)敏反應(yīng)，尤其是皮膚過(guò)敏反應(yīng)，有過(guò)敏和哮喘病史的個(gè)體更易發(fā)生。斑丘疹、紫癜，可能會(huì)加重已有的急性系統(tǒng)性紅斑狼瘡。惡心、便秘、眩暈、疲勞、感覺(jué)異常、頭痛、口干，這些癥狀很少發(fā)生，并且隨著劑量的減少大部分癥狀能減輕。

孕婦及哺乳期婦女用藥：利尿藥能引起胎兒胎盤(pán)缺血，造成胎兒營(yíng)養(yǎng)不良。一般認(rèn)為，懷孕婦女應(yīng)避免服用噻嗪及其相關(guān)的利尿藥,并且不采用此類利尿藥治療妊娠期出現(xiàn)的生理性水腫。由于缺乏有關(guān)藥物進(jìn)入母乳的研究資料，服藥的母親應(yīng)避免哺乳。兒童用藥：缺乏兒科患者應(yīng)用本品的研究資料。老年用藥：老年患者對(duì)降壓作用與電解質(zhì)改變較敏感，應(yīng)用本品時(shí)需注意監(jiān)測(cè)。

本品用于睪丸癌、卵巢癌、乳腺癌、肉瘤、惡性淋巴瘤和肺癌等。

原發(fā)性高血壓。

1、只用異環(huán)磷酰胺單藥的病人，劑量限制性毒性是骨髓抑制和尿毒性。劑量分次應(yīng)用，大量攝入水，并用保護(hù)劑如美司鈉，能顯著減少出血性膀胱炎并發(fā)血尿，特別是肉眼可見(jiàn)血尿的發(fā)生率。每日劑量1.2g/m2，連用5日，如發(fā)生白細(xì)胞減少，通常是輕度至中度的。其他顯著的副作用有脫發(fā)、惡心、嘔吐和中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性。 2、根據(jù)2070例病人在30處單藥研究中發(fā)表文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)，各種不良反應(yīng)的發(fā)生率可詳見(jiàn)說(shuō)明書(shū)。 （1）血液學(xué)毒性：骨髓抑制是劑量相關(guān)和限制劑量的毒性。主要是白細(xì)胞減少，其次是血小板減少。每日單用異環(huán)磷酰胺1.2g/m2，連用5日的病人有50%可出現(xiàn)白細(xì)胞數(shù)低于3000/μl。在此劑量下大約20%的病人發(fā)生血小板減少（＜100000/ul）。如用較高的劑量，幾乎都有白細(xì)胞減少。總劑量1.0-1.2g/m2療程，有一半病人的白細(xì)胞低于1000/μl，8%的病人血小板低于50000/μl。骨髓抑制通常是可逆的，每3-4周可再給予治療。當(dāng)異環(huán)磷酰胺與其他骨髓抑制藥合用時(shí)，必須調(diào)整劑量。發(fā)生嚴(yán)重骨髓抑制的病人可能增加感染的危險(xiǎn)。 （2）消化系統(tǒng)：接受本藥治療病人的58%發(fā)生惡心和嘔吐，通常可用標(biāo)準(zhǔn)的止吐療法控制。其他胃腸副作用有厭食、腹瀉，有些病例發(fā)生便秘。 （3）泌尿系統(tǒng)：尿道毒性有出血性膀胱炎，尿痛，尿頻和其他膀胱刺激癥狀。用本藥治療病人的6%至92%發(fā)生血尿。通過(guò)大量攝入水，劑量分次給予和保護(hù)劑如美司鈉的應(yīng)用，可顯著減少血尿的發(fā)生率和嚴(yán)重度。每日劑量1.2g/m2，連用5日，未用保護(hù)劑的病人，約有一半出現(xiàn)顯微鏡檢查的血尿，大約8%患者有肉眼可見(jiàn)的血尿。單用異環(huán)磷酰胺治療病人的6%發(fā)生腎毒性。臨床指征為血尿素氮（BUN）或血清肌酐的升高，或肌酐清除率的降低，通常是暫時(shí)的。這些可能與腎小管的損傷有關(guān)。有報(bào)告1例偶發(fā)的腎小管酸中毒進(jìn)展至慢性腎衰竭，在極少的情況下也發(fā)生蛋白尿和酸中毒。有一項(xiàng)研究，本藥應(yīng)用劑量每日2-2.5g/m2，共4日，31%的病人發(fā)生代謝性酸中毒。也報(bào)告有腎小管酸中毒，F(xiàn)anconi綜合癥和腎病性佝僂病。因此建議密切監(jiān)測(cè)血清和尿化學(xué)，包括磷、鉀、堿性磷酸酶和其他適宜的化驗(yàn)檢查。應(yīng)采用適當(dāng)?shù)拇姣煼ā?（4）中樞神經(jīng)系統(tǒng)：接受本藥治療病人的12%，出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用。最常見(jiàn)有嗜睡、精神錯(cuò)亂、抑郁性精神病和幻覺(jué)。其他少見(jiàn)的癥狀有眩暈。定向力喪失和腦神經(jīng)功能障礙。偶爾報(bào)告有癲癇發(fā)作和致死性昏迷。腎功能改變的病人中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性的發(fā)生頻率較高。 （5）其他：用異環(huán)磷酰胺單藥治療的病人，約有83%發(fā)生脫發(fā)。合并用藥時(shí)期發(fā)生率可達(dá)100%，取決于化療方案中的其他藥物。3%的病人出現(xiàn)肝臟酶和（或）膽紅素的升高。其他少見(jiàn)副作用有：靜脈炎、肺的癥狀，不明原因發(fā)熱、過(guò)敏反應(yīng)、口腔炎、心臟毒性和多神經(jīng)病。長(zhǎng)期用藥可產(chǎn)生免疫抑制、垂體功能低下、不育癥和繼發(fā)性腫瘤。

1、泌尿系統(tǒng)：異環(huán)磷酰胺的應(yīng)用常并發(fā)泌尿系統(tǒng)的毒副作用，特別是出血性膀胱炎。因此建議給予本藥每一劑量前要作尿常規(guī)分析，如果顯微鏡檢查有血尿（每高倍視野所見(jiàn)紅細(xì)胞多于10個(gè)），應(yīng)停用，直至完全消除血尿。以后本藥的應(yīng)用要同時(shí)大量喝水或注射大量的水溶液。 2、造血系統(tǒng)：異環(huán)磷酰胺與其他化療藥合用，常出現(xiàn)嚴(yán)重的骨髓抑制。因此建議密切監(jiān)測(cè)血液學(xué)指標(biāo)。在每次用藥前和適當(dāng)?shù)拈g隔時(shí)間要作白細(xì)胞、血小板計(jì)數(shù)與血紅蛋白測(cè)量。除非臨床必需，白細(xì)胞少于2000/ul和（或）血小板少于50000/ul的病人，不應(yīng)給予異環(huán)磷酰胺。 3、中樞神經(jīng)系統(tǒng)：異環(huán)磷酰胺治療后報(bào)告神經(jīng)癥狀有：嗜睡、精神錯(cuò)亂、幻覺(jué)，有些情況下出現(xiàn)昏迷。發(fā)生這些癥狀時(shí)停止應(yīng)用本藥。這些癥狀通常是可逆的，可采取對(duì)癥的支持療法直至其完全消失。 4、本品水溶液不穩(wěn)定，須現(xiàn)配現(xiàn)用。配藥時(shí)應(yīng)戴手套，不慎接觸本品時(shí)，可能發(fā)生皮膚反應(yīng)，應(yīng)立即用肥皂和清水徹底清洗。 5、實(shí)驗(yàn)室檢查：治療期間病人的血液（特別是中性白細(xì)胞和血小板）應(yīng)定期檢測(cè)，以了解造血抑制的程度。也應(yīng)定期檢查尿中的紅細(xì)胞，它可出現(xiàn)在出血性膀胱炎之前。 6、異環(huán)磷酰胺在以下情況應(yīng)慎用：肝腎功能受損者；骨髓功能受損者，如白細(xì)胞減少，粒細(xì)胞減少；廣泛的骨髓癌轉(zhuǎn)移；先作了放射治療，或以前用了其他細(xì)胞毒藥物治療的；低蛋白血癥；育齡期婦女。 7、孕婦及哺乳期婦女用藥：動(dòng)物研究顯示本品有致突變、致畸胎作用，可造成胎兒死亡或先天畸形，妊娠婦女禁用。本品可在乳汁中排出，在開(kāi)始用藥時(shí)必須終止哺乳。 8、兒童用藥：尚不明確。 9、老年用藥：尚不明確。 10、藥物過(guò)量：由于異環(huán)磷酰胺無(wú)特異的解毒劑，因而每次用藥時(shí)要特別謹(jǐn)慎。在治療異環(huán)磷酰胺用藥自殺、意外用藥過(guò)量或中毒時(shí)，可以進(jìn)行血液透析。藥物應(yīng)用過(guò)量時(shí)，不良反應(yīng)最常見(jiàn)的是骨髓抑制，主要表現(xiàn)為白細(xì)胞減少。骨髓抑制的持續(xù)時(shí)間及嚴(yán)重程度與藥物過(guò)量的程度有關(guān)，需要經(jīng)常監(jiān)測(cè)血象及患者的一般情況。若出現(xiàn)嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少，需要進(jìn)行炎癥預(yù)防，治療感染需使用足量的抗生素。若出現(xiàn)血小板減少，要根據(jù)需要補(bǔ)充血小板。如果沒(méi)有預(yù)防或預(yù)防不充分也會(huì)發(fā)生嚴(yán)重出血性膀胱炎。如果發(fā)生異環(huán)磷酰胺相關(guān)性腦病，可以考慮亞甲藍(lán)的使用。

警告：對(duì)有肝病患者，噻嗪類利尿藥和噻嗪類相關(guān)藥會(huì)導(dǎo)致肝性腦病。在這種情況下，應(yīng)立即停止服用利尿藥。注意事項(xiàng)： 1.血鈉：在治療開(kāi)始之前必須測(cè)定血鈉含量，隨后定期檢測(cè)。任何利尿劑治療都可能引起低血鈉,有時(shí)產(chǎn)生嚴(yán)重后果。由于低血鈉在早期是無(wú)癥狀的,因此必須定期檢測(cè)。對(duì)于一些高危病人,如老年人和肝硬化病人,應(yīng)更頻繁地定期檢測(cè)血鈉含量(參考不良反應(yīng)和藥物過(guò)量)。 2.血鉀：噻嗪類及其有關(guān)的利尿劑的主要危險(xiǎn)是引起缺鉀和低鉀血癥。對(duì)某些高危患者，如：老年人和/或營(yíng)養(yǎng)不良和/或服用多種藥物的患者、肝硬化合并浮腫和腹水的患者、冠心病和心衰患者等,必須預(yù)防低鉀血癥(血鉀含量＜3.5mmo1/L)的危險(xiǎn)。因?yàn)樵谶@些情況下，低鉀血癥增加洋地黃制劑的心臟毒性和心律失常的危險(xiǎn)性。心電圖中長(zhǎng)QT間期的患者，無(wú)論是先天性還是醫(yī)源性的,用此藥都有一定危險(xiǎn)。低鉀血癥(和心動(dòng)過(guò)緩)都是嚴(yán)重心律失常，尤其是有致命危險(xiǎn)的扭轉(zhuǎn)性室速的誘發(fā)因素。上述所有情況都需要經(jīng)常地檢測(cè)血鉀含量。當(dāng)開(kāi)始服藥后,第一周內(nèi)就必須進(jìn)行血鉀測(cè)定,檢測(cè)到低鉀血癥應(yīng)予以糾正。 3.血鈣：噻嗪類利尿藥可能降低尿鈣排泄量，造成輕微并且短暫的血鈣含量增加。血鈣