氟尿嘧啶注射液

來(lái)曲唑片

本品化學(xué)名稱(chēng)為：5-氟-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮。

來(lái)曲唑

通化茂祥制藥有限公司

Novartis Pharma Stein AG,Switz

國(guó)藥準(zhǔn)字H22023469

注冊(cè)證號(hào)H20140149

本品的抗瘤譜較廣，主要用于治療消化道腫瘤，或較大劑量氟尿嘧啶治療絨毛膜上皮癌。亦常用于治療乳腺癌、卵巢癌、肺癌、宮頸癌、膀胱癌及皮膚癌等。

對(duì)絕經(jīng)后早期乳腺癌患者的輔助治療，此類(lèi)患者雌激素或孕激素受體陽(yáng)性或受體狀態(tài)不明。 對(duì)已經(jīng)接受他莫昔芬輔助治療5年的、絕經(jīng)后早期乳腺癌患者的輔助治療，此類(lèi)患者雌激素或孕激素受體陽(yáng)性或受體狀態(tài)不明。 治療絕經(jīng)后、雌激素受體陽(yáng)性孕激素受體陽(yáng)性或受體狀態(tài)不明的晚期乳腺癌患者，這些患者應(yīng)為自然絕經(jīng)或人工誘導(dǎo)絕經(jīng)。

氟尿嘧啶作靜脈注射或靜脈滴注所用劑量相差甚大。單藥?kù)o脈注射劑量一般為按體重一日10～20mg/kg,連用5～10日，每療程5～7克（甚至10克）。若為靜脈滴注，通常按體表面積一日300～500mg/m2，連用3～5天，每次靜脈滴注時(shí)間不得少于6～8小時(shí)；靜脈滴注時(shí)可用輸液泵連續(xù)給藥維持24小時(shí)。用于原發(fā)性或轉(zhuǎn)移性肝癌，多采用動(dòng)脈插管注藥。腹腔內(nèi)注射按體表面積一次500～600mg/m2。每周1次，2～4次為1療程。

以本品輔助治療應(yīng)服用5年或直到病情復(fù)發(fā)。 　　對(duì)于已經(jīng)接受他莫昔芬輔助治療5年的...

人類(lèi)有極少數(shù)由于在妊娠初期三個(gè)月內(nèi)應(yīng)用本品而致先天性畸形者，并可能對(duì)胎兒產(chǎn)生遠(yuǎn)期影響。故在婦女妊娠初期三個(gè)月內(nèi)禁用本藥。由于本品潛在的致突、致畸及致癌性和可能在嬰兒中出現(xiàn)的毒副反應(yīng)，因此在應(yīng)用本品期間不允許哺乳。當(dāng)伴發(fā)水痘或帶狀皰疹時(shí)禁用本品。氟尿嘧啶禁忌用于衰弱病人。

本品在所有晚期乳腺癌患者一線治療和二線治療，以及早期患者輔助治療和接受他莫昔芬標(biāo)準(zhǔn)治療后的后續(xù)強(qiáng)化輔助治療試驗(yàn)中都顯示良好的安全性。約75%接受輔助治療(本品和他莫昔芬對(duì)照組，中位治療持續(xù)時(shí)間60個(gè)月)、80%接受后續(xù)強(qiáng)化輔助治療的患者(本品和安慰劑對(duì)照組，中位治療持續(xù)時(shí)間60個(gè)月)和三分之一接受本品治療的晚期轉(zhuǎn)移以及新輔助治療患者發(fā)生不良反應(yīng)。臨床研究中觀察到的不良反應(yīng)均為輕度到中度。大多數(shù)不良反應(yīng)是由雌激素缺乏所致。 　　臨床試驗(yàn)中最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為熱潮紅，關(guān)節(jié)痛、惡心和疲勞。很多不良反應(yīng)是因?yàn)榇萍に厝狈λ碌恼Ｋ幚碜饔?如，熱潮紅、脫發(fā)和陰道出血)。表1列出的不良反應(yīng)來(lái)源于臨床研究和上市后報(bào)告。 　　（表格見(jiàn)說(shuō)明書(shū)） 　　(1)包括神經(jīng)質(zhì)、興奮 　　(2)包括感覺(jué)異常、感覺(jué)遲鈍 　　(3)包括淺表或深部血栓性靜脈炎 　　(4)包括紅斑、斑丘疹、牛皮癬、水泡疹 　　(5)包括乏力、不適 　　(6)僅在轉(zhuǎn)移/新輔助治療中出現(xiàn) 　　(7)在輔助治療中，不考慮因果關(guān)系，來(lái)曲唑和他莫昔芬組發(fā)生下列不良反應(yīng)的頻率分別為：血栓(2.1%vs.3.6%)、心絞痛(1.1%vs1.0%)、心肌梗

孕婦及哺乳期婦女用藥：對(duì)于有懷孕可能的婦女，包括絕經(jīng)前期或者絕經(jīng)不久的婦女，醫(yī)師應(yīng)告知這些患者充分避孕的必要性，直到患者完全達(dá)到絕經(jīng)后狀態(tài)。 　　妊娠大鼠口服應(yīng)用來(lái)曲唑后，可導(dǎo)致治療動(dòng)物畸胎發(fā)生率的輕度升高。但是目前還難以確定這是否是藥理學(xué)特性間接作用（抑制雌激素的生物合成）的結(jié)果還是來(lái)曲唑本身的直接作用。 　　臨床前研究?jī)H限于那些已知的藥理作用，人類(lèi)用藥的安全性資料均來(lái)源于動(dòng)物研究，因此建議妊娠期和哺乳期禁用來(lái)曲唑。 兒童用藥：來(lái)曲唑不能應(yīng)用于兒童或青少年。 老年用藥：老年患者無(wú)須調(diào)整劑量。

本品的抗瘤譜較廣，主要用于治療消化道腫瘤，或較大劑量氟尿嘧啶治療絨毛膜上皮癌。亦常用于治療乳腺癌、卵巢癌、肺癌、宮頸癌、膀胱癌及皮膚癌等。

對(duì)絕經(jīng)后早期乳腺癌患者的輔助治療，此類(lèi)患者雌激素或孕激素受體陽(yáng)性或受體狀態(tài)不明。 對(duì)已經(jīng)接受他莫昔芬輔助治療5年的、絕經(jīng)后早期乳腺癌患者的輔助治療，此類(lèi)患者雌激素或孕激素受體陽(yáng)性或受體狀態(tài)不明。 治療絕經(jīng)后、雌激素受體陽(yáng)性孕激素受體陽(yáng)性或受體狀態(tài)不明的晚期乳腺癌患者，這些患者應(yīng)為自然絕經(jīng)或人工誘導(dǎo)絕經(jīng)。

本品在體內(nèi)先轉(zhuǎn)變?yōu)?-氟-2-脫氧尿嘧啶核苷酸，后者抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶，阻斷脫氧尿嘧啶核苷酸轉(zhuǎn)變?yōu)槊撗跣叵汆奏ず塑账幔瑥亩种艱NA的生物合成。此外，通過(guò)阻止尿嘧啶和乳清酸摻入RNA，達(dá)到抑制RNA合成的作用。本品為細(xì)胞周期特異性藥，主要抑制S期細(xì)胞。

藥理作用 　　由于乳腺腫瘤組織的生長(zhǎng)依賴(lài)于雌激素的存在，因此消除雌激介導(dǎo)的刺激作用是腫瘤獲得緩解的前提。在絕經(jīng)后女性中，雌激素主要是在芳香化酶的作用下產(chǎn)生的，它可將腎上腺產(chǎn)生的雄激素，主要是雄烯二酮和睪丸酮轉(zhuǎn)化為雌酮（E1）和雌二醇（E2）。因此可以通過(guò)特異性地抑制芳香化酶而抑制雌激素在周?chē)M織和腫瘤組織本身中的生物合成。 　　來(lái)曲唑是一種選擇性的、非甾體類(lèi)的芳香化酶抑制劑，它可以競(jìng)爭(zhēng)性地與細(xì)胞色素P450酶的亞單位的血紅素結(jié)合，從而抑制芳香化酶，導(dǎo)致雌激素在所有組織中的生物合成減少。 　　在健康絕經(jīng)后女性中，單次應(yīng)用0.1、0.5、2.5 mg的來(lái)曲唑，可以分別從基線水平將雌酮和雌二醇的血清濃度降低75-78%和78%。在48-78小時(shí)可達(dá)到最強(qiáng)效果。 　　在絕經(jīng)后晚期乳腺癌患者中，所有接受每日0.1-5 mg劑量的患者，其血漿雌二醇、雌酮和硫酸雌酮的水平可以分別從基線水平下降75-95%。當(dāng)劑量達(dá)到0.5 mg或更高時(shí)，很多雌酮和硫酸雌酮的值低于檢測(cè)限，表明在此劑量水平可能得到更高的抑制率。在所有接受治療的患者中，藥物在治療過(guò)程中對(duì)雌激素生物合成的抑制作用一直保持存在。 　　未觀察

1.本品在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中有致畸和致癌性，但在人類(lèi)，其致突、致畸和致癌性均明顯低于氮芥類(lèi)或其他細(xì)胞毒性藥物，長(zhǎng)期應(yīng)用本品導(dǎo)致第二個(gè)原發(fā)惡性腫瘤的危險(xiǎn)性比氮芥等烷化劑為小。 2.除單用本品較小劑量作放射增敏劑外，一般不宜和放射治療同用。 3.當(dāng)伴發(fā)水痘或帶狀皰疹時(shí)禁用本品。其它有下列情況者慎用本品；1.肝功能明顯異常；2.周?chē)准?xì)胞計(jì)數(shù)低于3500/mm3.血小板低于5萬(wàn)/mm3者；3.感染、出血（包括皮下和胃腸道）或發(fā)熱超過(guò)38℃者；4.明顯胃腸道梗阻；5.脫水或（和）酸堿、電解質(zhì)平衡失調(diào)者。 4.開(kāi)始治療前

運(yùn)動(dòng)員慎用 　　對(duì)于絕經(jīng)狀態(tài)不明的患者，在治療之前須檢查患者的LH、FSH和/或雌二醇水平從而確定其絕經(jīng)狀態(tài)。 　　本品不得與其它含雌激素的藥物同時(shí)使用，因?yàn)榇萍に貢?huì)抵消本品的藥理作用。 　　本品可降低血液循環(huán)中的雌激素水平，長(zhǎng)期使用可能導(dǎo)致骨密度降低。 　　對(duì)于患有骨質(zhì)疏松癥或具有骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)的婦女，在使用本品進(jìn)行輔助治療之前，應(yīng)使用骨密度劑量?jī)x對(duì)骨密度進(jìn)行評(píng)估，之后須定期檢查。 　　建議在治療期間檢測(cè)總體骨骼健康，如有必要應(yīng)隨時(shí)檢查，從而防止或治療骨質(zhì)疏松癥，應(yīng)密切觀察出現(xiàn)問(wèn)題的患者。 　　腎功能不全? 　　沒(méi)有在肌酐清除率<10 mL/分的女性中使用過(guò)來(lái)曲唑，在這些患者中應(yīng)謹(jǐn)慎權(quán)衡本品治療可能的益處及潛在的危險(xiǎn)性。 　　肝功能不全 　　嚴(yán)重肝功能不全的患者中，其全身藥物濃度和藥物的終末半衰期接近健康志愿者的2倍，因此應(yīng)對(duì)這些患者嚴(yán)密觀察（見(jiàn)藥代動(dòng)力學(xué)）。沒(méi)有重復(fù)用藥的臨床經(jīng)驗(yàn)。 　　對(duì)駕駛和操作機(jī)器能力的影響? 　　在應(yīng)用本品過(guò)程中可觀察到用藥相關(guān)的疲乏和頭暈，偶見(jiàn)觀察到嗜睡，因此應(yīng)提醒患者當(dāng)駕駛車(chē)輛或操作機(jī)器時(shí)應(yīng)注意。