注射用伏立康唑

多西他賽注射液

本品主要成分：伏立康唑.

本品主要成份為多西份賽 化學名稱名{2Ar-[2aα,4β,4aβ，6β，9α（αR*，Βs*），11α，12α，12aα，12bα]}-β-{[（1，1-二甲基乙氧基）羰基]氨基}-α-羥基苯丙酸[12b-乙酰氧苯甲酰氧-2a，3，4，4a，5，6，9，10，11，12，12a，12b-十二氫-4，6，11-三羥基-4a，8，13，13-四甲基-5-氧代-7，11-亞甲基-1H-環癸五烯并[3，4]苯并[1，2-b]氧雜丁環-9-基]酯。 分子式：C43H53NO14 分子量：807.88

齊魯制藥有限公司

H20090501

國藥準字H20031244

本品是一種廣譜的三唑類抗真菌藥，其適應癥如下：治療侵襲性曲霉病。治療對氟康唑耐藥的念珠菌引起的嚴重侵襲性感染（包括克柔念珠菌）。治療由足放線病菌屬和鐮刀菌屬引起的嚴重感染。本品應主要用于治療免疫缺陷患者中進行性的、可能威脅生命的感染。

1.適用于局部晚期或轉移性乳腺癌的治療。2.適用于局部晚期或轉移性非小細胞肺癌的治療,即使以順鉑為主的化療失敗后。

本品在靜脈滴注前先溶解成10mg/ml，再稀釋至2-5mg/ml。本品不宜用于靜脈推注。建議本品的靜脈滴注速度最快不超過每小時3mg/kg，稀釋后每瓶滴注時間須1至2小時以上。成人用藥,靜脈滴注和口服的互換用法,無論是靜脈滴注或口服給藥,首次給藥時第一天均應給予首次負荷劑量，以使其血藥濃度在給藥第一天即接近于穩態濃度。由于口服片劑的生物利用度很高（96%），所以在有臨床指征時靜脈滴注和口服兩種給藥途徑可以互換。口服:患者體重≥40kg,患者體重<40kg負荷劑量:每12小時給藥1次，每次400mg每12小時給藥1次，每次200mg（第1個24小時）(適用于第1個24小時)(適用于第1個24小時)維持劑量（開始用藥每日給藥2次，每次200mg每日給藥2次，每次100mg24小時以后）

多西他賽只能用于靜脈滴注。所有病人在接受多西他賽治療期前均必須口服糖皮質激素類，如地塞米松，在多西他賽滴注一天前服用，每天16mg，持續至少3天，以預防過敏反應和體液潴留。多西他賽的推薦劑量為70-75mg/m2，靜脈滴注一小時，每三周一次。根據計算病人所用藥量，用注射器吸取所需劑量，稀釋到5%葡萄糖注射液或0.9%氯化鈉注射液中，輕輕搖動，混合均勻，最終濃度不超過0.74mg/ml。

本品禁用于已知對伏立康唑或任何一種賦形劑有過敏史者。

1、對多西他賽或吐溫-80有嚴重過敏史的病人；2、白細胞數目小于1500/mm3的病人；3、肝功能有嚴重損害的病人.

兒童注意事項： 在245例2歲到＜12歲的兒童患者中研究了伏立康唑的安全性，這些患者在藥代動力學試驗(87例兒童患者)和同情性使用項目(158例兒童患者)中應用了伏立康唑。這245例患兒中的不良事件特征與成年人中的情況相似。22例年齡不足2歲的患者在同情性使用項目中接受了伏立康唑治療，報告了下列不良事件(不能排除與伏立康唑有關)：光敏反應(1)，心律失常(1)，胰腺炎(1)，膽紅素血癥(1)，肝酶升高(1)，皮疹(1)和視乳頭水腫(1)。上市后報道中已有兒童患者胰腺炎的報道。 妊娠與哺乳期注意事項： 孕婦 目前伏立康唑在孕婦中的應用尚無足夠資料。 動物實驗顯示本品有生殖毒性(參見【藥理毒理】)，但對人體的潛在危險性尚未確定。 伏立康唑不宜用于孕婦，除非對母親的益處顯著大于對胎兒的潛在毒性。 育齡期婦女 育齡期婦女應用伏立康唑期間需采取有效的避孕措施。 哺乳期婦女 尚無伏立康唑在乳汁中分泌的資料。除非明顯的利大于弊，否則哺乳期婦女不宜使用伏立康唑。 老人注意事項： 在多劑量給藥的治療研究中，≥65歲的患者占9.2％，≥75歲的患者占1.8％。在一項健康志愿者中進行的研究顯示，老年男性的總暴露量(AUC)和血藥峰濃度(Cmax)較年輕男性為高。對10項伏立康唑治療研究中552例患者的藥代動力學資料進行分析，結果顯示靜脈滴注或口服伏立康唑后，老年患者的血藥濃度較年輕患者大約高80％-90％。但是，總的安全性老年人與年輕人相仿，因此無需調整劑量。

本品是一種廣譜的三唑類抗真菌藥，其適應癥如下：治療侵襲性曲霉病。治療對氟康唑耐藥的念珠菌引起的嚴重侵襲性感染（包括克柔念珠菌）。治療由足放線病菌屬和鐮刀菌屬引起的嚴重感染。本品應主要用于治療免疫缺陷患者中進行性的、可能威脅生命的感染。

1.適用于局部晚期或轉移性乳腺癌的治療。2.適用于局部晚期或轉移性非小細胞肺癌的治療,即使以順鉑為主的化療失敗后。

伏立康唑的作用機制是抑制真菌中由細胞色素P450介導的14α-甾醇去甲基化，從而抑制麥角甾醇的生物合成。體外試驗表明伏立康唑具有廣譜抗真菌作用。本品對念珠菌屬（包括耐氟康唑的克柔念珠菌，光滑念珠菌和白念珠菌耐藥株）具有抗菌作用，對所有檢測的曲菌屬真菌有殺菌作用。此外，伏立康唑在體外對其他致病性真菌也有殺菌作用，包括對現有抗真菌藥敏感性較低的菌屬，例如足放線病菌屬和鐮刀菌屬。動物實驗發現，伏立康唑的最低抑菌濃度值與其療效有關。但是在臨床研究中，最低抑菌濃度與臨床療效之間并無相關性，并且藥物的血濃度和臨床療效之間似乎也無相關性。這是吡咯類抗真菌藥的特點。微生物學:臨床試驗表明伏立康唑對曲霉屬，包括黃曲霉、煙曲霉、土曲霉、黑曲霉、構巢曲霉；念珠菌屬，包括白色念珠菌、以及部分都柏林念珠菌、光滑念珠菌、C.inconspicua、克柔念珠菌、近平滑念珠菌、熱帶念珠菌和吉利蒙念珠菌；足放線病菌屬，包括尖端足分支霉和多育足分支霉和鐮刀菌屬有臨床療效（好轉或治愈，參見后面的臨床經驗部分）。其他伏立康唑治療有效（通常為治愈或好轉）的真菌感染包括鏈格孢屬、皮炎芽生菌、頭分裂芽生菌、支孢霉屬、粗球孢子菌、冠狀耳霉、新型隱球菌、喙狀明臍菌、棘狀外瓶霉、裴氏著色霉、足菌腫馬杜拉菌、擬青霉屬、青霉菌屬，包括馬尼弗氏青霉菌、爛木瓶霉、短帚霉和毛孢子菌屬，包括白色毛孢子菌感染。體外試驗觀察到伏立康唑對以下臨床分離的真菌有抗菌作用，包括頂孢霉屬、鏈格孢屬、雙極霉屬、支孢瓶霉屬、Cladophialophoraspp.、莢膜組織胞漿菌。0.05-2μg/ml的伏立康唑可以抑制大多數的菌株。體外試驗表明伏立康唑對彎孢霉屬和孢子絲菌屬有抗菌作用，但其臨床意義尚不清楚。治療前應采集標本進行真菌培養，并進行其他相關的實驗室檢查（血清學檢查和組織病理學檢查），以便分離和鑒定病原菌。在獲得培養結果和其他實驗室檢查結果以前必須先進行抗感染治療，但是一旦獲得結果，應據此調整用藥方案。已發現對伏立康唑敏感性減低的臨床菌株。但是，最低抑菌濃度值的增高并不一定導致臨床治療失敗，在對其他吡咯類藥物耐藥菌株所致的感染中，也有臨床治療有效者。由于臨床試驗中入選患者的復雜性，很難確定體外抗菌活性和臨床治療結果之間的關系。藥敏試驗中伏立康唑的臨界濃度尚未確立。耐藥性:關于念珠菌、曲霉菌、足放線病菌以及鐮刀菌屬對伏立康唑的體外耐藥情況尚無足夠的研究。目前尚未知伏立康唑抗菌譜中的各類真菌耐藥性發展的情況。對氟康唑和伊曲康唑敏感性降低的真菌對伏立康唑的敏感性亦有可能降低，提示在這些吡咯類藥物中可能存在著交叉耐藥。交叉耐藥與臨床療效之間的關系尚未完全確立。如果臨床病例的分離菌呈現交叉耐藥，則可能需要更換其他抗真菌藥物治療。

藥理作用：多西他賽為紫杉類藥物，通過促進微管雙聚體裝配成微管，同時通過防止去多聚化過程而使微管穩定，阻滯細胞于G2和M期，從而抑制癌細胞的有絲分裂和增殖。多西他賽的藥理作用比紫杉醇強，在細胞內濃度比紫杉醇高3倍，并在細胞內滯留時間長，其對微管親和力是紫杉醇的2倍；作為微管穩定劑和裝配促進劑，活性比紫杉醇大2倍；作為微管解聚抑制劑，活性比紫杉醇大2倍。在體外抗瘤活性試驗中，已證實多西他賽的抗瘤活性是紫杉醇的1.3~12倍。臨床研究表明，對于蒽環類耐藥乳腺癌，多西他賽較紫杉醇有更高的有效率。多西他賽是目前為止蒽環類耐藥乳腺癌的二線治療中最有效的藥物；在非小細胞肺癌單藥治療和聯合化療中，多西他賽是最有效的藥物之一。遺傳毒性：在CHO-K1細胞染色體畸變試驗和小鼠骨髓微核試驗中，多西他賽表現出致斷裂作用，但在Ames試驗和CHO/HGPRT基因突變試驗中未見致突變作用。生殖毒性：在大鼠靜脈注射多西他賽0.3mg/kg（按體表面積折算，約為臨床推薦劑量的1/50），未見對生育力的損傷，但可引起睪丸重量減輕。該結果與大鼠和犬10個周期（每21天給藥1次，連續6個月）的重復給藥試驗結果有相關性；大鼠和犬靜脈注射劑量分別為5mg/kg和0.375mg/kg時（按體表面積折算，分別約相當于臨床推薦劑量的1/3和1/15），可見睪丸萎縮和變性，大鼠在低劑量時增加給藥次數也表現出相似的作用。懷孕時使用多西他賽可導致胎兒損傷。大鼠和家兔在器官形成期分別給予多西他賽≥0.3mg/kg/日和0.03mg/kg/日（按體表面積折算，分別相當于臨床日推薦劑量的1/50和1/300），可見胚胎毒性和胎仔毒性（表現為子宮內死亡、吸收胎增加、胎仔體重減輕和骨化延遲）。以上劑量亦可引起母體毒性。目前尚無足夠的和嚴格控制的孕婦臨床研究資料。如果患者在孕期使用本品，或在使用本品期間懷孕，應被告之對胎兒的潛在危害和流產的潛在危險。有生育可能的婦女在使用本品治療期間應避免懷孕。尚不清楚多西他賽是否從人乳中排泄。鑒于許多藥物都可從人乳中排泄，且多西他賽可能引起哺乳嬰兒的嚴重不良反應，母親在使用本品前應停止哺乳。

1警告:視覺障礙：療程超過28天時伏立康唑對視覺功能的影響尚不清楚。如果連續治療超過28天，需監測視覺功能，包括視敏度、視力范圍以及色覺。肝毒性：在臨床試驗中，伏立康唑治療組中嚴重的肝臟不良反應并不常見（包括肝炎，膽汁淤積和致死性的暴發性肝衰竭）。有報道肝毒性反應主要發生在伴有嚴重基礎疾病（主要為惡性血液病）的患者中。肝臟反應，包括肝炎和黃疸，可以發生在無其它確定危險因素的患者中。通常停藥后肝功能異常即能好轉。監測肝功能：在伏立康唑治療初及治療中均需檢查肝功能。患者在治療初以及在治療中發生肝功能異常時均必須常規監測肝功能，以防發生更嚴重的肝臟損害。監測應包括肝功能的實驗室檢查（特別是肝功能試驗和膽紅素）。如果臨床癥狀體征與肝病發展相一致，應考慮停藥。孕婦：伏立康唑應用于孕婦時可導致胎兒損害。生殖研究表明：在10mg/kg(按照mg/m2計算，相當于0.3倍的推薦維持劑量)的劑量下,伏立康唑對大鼠有致畸作用（腭裂、腎積水/輸尿管積水）。在100mg/kg（6倍推薦維持劑量）的劑量下，伏立康唑對兔子具有胚胎毒性。對大鼠的其他影響包括骶尾骨、顱骨、恥骨、舌骨和多數肋骨的骨化減弱、胸骨節異常和輸尿管/腎盂擴張。任何劑量的伏立康唑都可使懷孕大鼠血雌二醇水平降低。在10mg/kg劑量下，伏立康唑還可使大鼠妊娠時間延長，難產，導致圍產期幼鼠死亡率增高。此外，伏立康唑可使兔子的胚胎死亡率增高，胎兔體重降低，骨骼變異率增高、頸肋和胸骨體外的骨化點增多。如在孕期使用伏立康唑，或在用藥期間懷孕，應告知患者本品對胎兒的潛在危險。半乳糖不耐受：伏立康唑片劑中含有乳糖成分，罕見的，先天性的半乳糖不能耐受者、Lapp乳糖酶缺乏或葡萄糖－半乳糖吸收障礙者不宜應用本品。一般注意事項:一些吡咯類類藥物，包括伏立康唑，可引起心電圖QT間期的延長。在伏立康唑臨床研究及上市后的監測中，罕有發生尖端扭轉性室速的報道。在伴有多種混合危險因素的重癥患者中，例如伴有心肌病、低鉀血癥、曾進行具有心臟毒性的化療以及同時應用其他可能引起尖端扭轉性室速的藥物，有發生尖端扭轉性室速的報道。在上述有潛在心律失常危險的患者中需慎用伏立康唑。在應用伏立康唑治療前必須嚴格糾正鉀、鎂和鈣的異常。與靜脈滴注有關的反應,健康受試者在靜脈滴注過程中發生的與滴注相關的類過敏反應主要為臉紅、發熱、出汗、心動過速、胸悶、呼吸困難、暈厥、惡心、瘙癢以及皮疹，上述反應并不常見且多為即刻反應。一旦出現上述反應考慮停藥。患者須知:應當告知患者：伏立康唑片劑應在餐后或餐前至少1小時服用。伏立康唑可能引起視覺改變，包括視力模糊和畏光，因此使用伏立康唑期間不能在夜間駕駛，如果在用藥過程中出現視覺改變，應避免從事有潛在危險性的工作，例如駕駛或操縱機器。用藥期間應避免強烈的、直接的陽光照射。驗室檢查用伏立康唑前應糾正電解質紊亂，包括低鉀血癥、低鎂血癥和低鈣血癥。用藥期間必須監測腎功能（主要為血肌酐）肝功能（主要為肝功能檢查和膽紅素）。 2孕婦:目前伏立康唑在孕婦中的應用尚無足夠資料。動物實驗顯示本品有生殖毒性（參見臨床前安全性資料），但對人體的潛在危險性尚未確定。伏立康唑不宜用于孕婦，除非對母親的益處顯著大于對胎兒的潛在毒性。育齡期婦女:育齡期婦女應用伏立康唑期間需采取有效的避孕措施。哺乳期婦女:尚無伏立康唑在乳汁中分泌的資料。除非明顯的利大于弊，否則哺乳期婦女不宜使用伏立康唑。 3伏立康唑在12歲以下兒童的安全性和有效性尚未建立。在治療性研究中共入選年齡為12-18歲的侵襲性曲霉病患者22例，分別給予伏立康唑的維持劑量，即每12小時1次，每次4mg/kg，12例（55％）患者治療有效。 4靜脈滴注或口服伏立康唑后，老年患者的血藥濃度較年輕患者大約高80％-90％。但是，總的安全性老年人與年輕人相仿，因此無需調整劑量。

1、多西他賽必須在有癌癥化療藥物應用經驗的醫生指導下使用。由于可能發生較嚴重的過敏反應，應具備相應的急救設施，注射期間建議密切監測主要功能指標。2、在肝功能異常患者、使用本品高劑量治療患者和既往接受鉑類藥物治療的非小細胞肺癌患者，使用多西他賽劑量達10mg/m2時，與治療相關的死亡的發生率會增加。3、所有病人在接受多西他賽治聞前需預服藥物以減輕體液潴留的發生，預服藥物只包括糖皮質激素類，如地塞米松，在多西他賽注射頭一天開始服用，每天16mg，服用4-5天。4、中生粒細胞減少是最常見的不良反應，多西他賽治療期間應經常對血細胞數目進行監測。當病人中性粒細胞數目恢復至1500/mm3以上時才能接受多西他賽的治療。多西他賽治療期間如發生嚴重的中性粒細胞減少（500/mm3并持續7天或7天以上，在下一個療程中建議減低劑量，如仍有相同問題發生，則建議再減低劑量或停止治療。5、在多西他賽開始滴注的最初幾分鐘內有可能發生過敏反應。如果發生的過敏反應的癥狀輕微如臉紅或局部皮膚反應不需終止治療。如果發生嚴重過敏反應，如血壓下降超過20mmHg,支氣管痙攣或全身皮疹/紅斑，則需立即停止滴注并進行對癥治療。對已恨生嚴重不良反應的病人不能再次應用多西他賽。6、多西他賽治療期間可能發生外周神經毒性反應。如果反應嚴重，則建議在下一療程中減低劑量。7、已觀察到的皮膚反應有肢端（手心或足底）局限性紅斑伴水腫、脫皮等。此類毒性可能導致終斷或停止治療。8、肝功能有損害的病人：如果血清轉氨酶（ALT和、或AST）超過正常值上限1.5倍，同時伴有堿性磷酸酶超過正常值上限2.5倍，存在發生嚴重不良反應的高度危險，如毒性死亡，包括致死的膿毒癥、胃腸道出血以及發熱性中性粒細胞減少癥、感染、血小板減少癥、口炎和乏力。因此，這些病人不應使用，并且在基線和每個化療周期要檢測肝功能。9、本品為細胞毒類藥物，藥物配制要注意安全防護。10、本品中已經含有乙醇，因此在配置藥液時，可直接加入250m1的5%的葡萄糖溶液或0.9%的生理鹽水注射液。無需先用乙醇水溶液稀釋。本品一經配置，應立即使用。