馬來酸阿法替尼片

吉非替尼片

化學名N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[[(3S)-四氫-3-呋喃基]氧基]-6-喹唑啉基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺二馬來酸鹽，分子式為，化學名N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[[(3S)-四氫-3-呋喃基]氧基]-6-喹唑啉基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺二馬來酸鹽

吉非替尼

德國勃林格殷格翰公司

AstraZenecaUKLimited

國藥準字J20170029

國藥準字J20100014

本品適用于以下患者治療：具有表皮生長因子受體（EGFR)基因敏感突變的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC），既往未接受過EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療；含鉑化療期間或化療后疾病進展的局部晚期或轉移性鱗狀組織學類型的非小細胞肺癌（NSCLC）。

1.本品適用于治療既往接受過化學治療的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）。既往化學治療主要是指鉑劑和多西紫杉醇治療。 2.本品對于既往接受過化學治療的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌患者的療效，是基于大規模安慰劑對照臨床試驗預設亞洲亞組的生存優勢（注：該試驗總體人群中未顯示改善疾病相關癥狀和延長生存期）及中國非對照臨床試驗的生存數據而確立的。 3.兩個大型的隨機對照臨床試驗結果表明：吉非替尼聯合含鉑化療方案一線治療局部晚期或轉移性NSCLC未顯示出臨床獲益，所以不推薦此類聯合方案。

本品應在經驗豐富的醫生指導下使用。開始治療之前應采用經充分驗證的檢測方法確定EGFR的突變狀態。本品的推薦劑量為40mg，每日一次。目前尚無充分證據支持患者可從50mg劑量中得到更大獲益。本品不應與食物同服。在進食后至少3小時或進食前至少1小時服用本品。（見物相互作用和藥代動力學）。應整片用水吞服。詳見說明書。

推薦劑量為250mg(1片)每日1次，空腹或與食物同服。不推薦用于兒童或青少年，對于這一患者群的安全性和療效尚未進行研究。如果有吞咽困難，可將片劑分散于半杯飲用水中(非碳酸飲料)，不得使用其他液體。將片劑丟入水中，無需壓碎，攪拌至完全分散(約需10分鐘)，即刻飲下藥液。以半杯水沖洗杯子，飲下。也可通過鼻-胃管給予該藥液。無需因下述情況不同調整給藥劑量：年齡、體重、性別、種族，腎功能，因肝轉移而引起的中至重度肝功能損害。劑量調整：當患者出現不能耐受的腹瀉或皮膚不良反應時，可通過短期暫停治療(最多14天)解決，隨后恢復每天250mg的劑量。

本品禁用于己知對阿法替尼或任何輔料過敏的患者。

已知對該活性物質或該產品任一賦形劑有嚴重過敏反應者。

兒童注意事項： 暫無數據 妊娠與哺乳期注意事項： 暫無數據 老人注意事項： 暫無數據

兒童注意事項： 目前尚無本品用于兒童或青春期患者安全性與療效的資料，故不推薦使用。 妊娠與哺乳期注意事項： 1.妊娠期使用 目前尚無本品用于妊娠期女性的資料。在器官發生期給予可產生母體毒性劑量的吉非替尼，在大鼠中可觀察到成骨不全的發生率升高，在家兔中可觀察到胎兒體重下降。在大鼠中未觀察到畸型，僅在產生嚴重母體毒性的劑量下可在家兔中觀察到畸型。在接受本品治療期間，要勸告育齡女性避免妊娠。 2.哺乳期使用 (1)在接受本品治療期間，應建議哺乳母親停止母乳喂養。 (2)目前尚無本品用于哺乳期女性的資料。尚不知吉非替尼或其代謝產物是否會分泌入人乳，但當給予哺乳大鼠口服5mg/kg吉非替尼(按體表面積計為臨床用藥劑量的0.2倍)，吉非替尼及某些代謝產物廣泛分泌入乳汁。 (3)在大鼠妊娠及分娩期間給于吉非替尼20mg/kg/天(按體表面積計為臨床用藥劑量的0.7倍)的劑量，可減少幼鼠的存活率。 老人注意事項： 尚未明確。

本品適用于以下患者治療：具有表皮生長因子受體（EGFR)基因敏感突變的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC），既往未接受過EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療；含鉑化療期間或化療后疾病進展的局部晚期或轉移性鱗狀組織學類型的非小細胞肺癌（NSCLC）。

1.本品適用于治療既往接受過化學治療的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）。既往化學治療主要是指鉑劑和多西紫杉醇治療。 2.本品對于既往接受過化學治療的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌患者的療效，是基于大規模安慰劑對照臨床試驗預設亞洲亞組的生存優勢（注：該試驗總體人群中未顯示改善疾病相關癥狀和延長生存期）及中國非對照臨床試驗的生存數據而確立的。 3.兩個大型的隨機對照臨床試驗結果表明：吉非替尼聯合含鉑化療方案一線治療局部晚期或轉移性NSCLC未顯示出臨床獲益，所以不推薦此類聯合方案。

1.吉非替尼是一種選擇性表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑，該酶通常表達于上皮來源的實體瘤。 2.吉非替尼廣泛抑制異種移植于裸鼠的人腫瘤細胞的生長，抑制其血管生成，在體外，可增加人腫瘤細胞衍生系的凋亡并抑制血管生成因子的侵入和分泌。在動物試驗或體外研究中已證實吉非替尼可提高化療、放療及激素治療的抗腫瘤活性。

腹瀉腹瀉，包括嚴重腹瀉，在本品治療期間己有報告。腹瀉可導致伴有或不伴有腎功能損害的脫水，在極少的病例中可導致致命結果。腹瀉通常在治療的最初2周內發生。3級腹瀉最常發生于治療的最初6周內。腹瀉的主動管理（包括充足的補液結合抗腹瀉劑，特別是在治療的最初6周內）很重要，并且應在最初出現腹瀉癥狀時就開始。應使用抗腹瀉劑（如洛哌丁胺），如有必要，應將劑量遞增至經批準的最高推薦劑量?；颊邞S時可獲取抗腹瀉劑，以便在首次出現腹瀉癥狀時即可開始治療，并持續到腹瀉停止12小時。嚴重腹瀉的患者（持續超過48小時的2級腹瀉或3級腹瀉）需要中斷和減少劑量，或停止本品治療。脫水的患者可能需要經靜脈給予電解質和液體。皮膚相關不良反應在接受本品治療的患者中己經報告了皮疹/痤瘡。總體上，皮疹都表現為輕度或中度的紅斑性和痤瘡樣皮疹，可在暴露于日光的部位發生或惡化。對于暴露于日光的患者，建議穿防護衣，和/或使用防曬品。對皮膚病反應進行早期干預（如潤膚劑、抗生素）有利于持續進行阿法替尼治療。伴有持久或嚴重皮膚反應的患者也可能需要暫時中斷治療、減少劑量、接受額外的治療干預、以及轉診至具有管理這些皮膚病反應的經驗的專家處。己經報道了大皰性、皰性以及剝脫性皮膚病，其中極少病例可能是Stevens-Johnson綜合征。如果患者發生嚴重大皰性、皰性或剝脫性皮膚病，應永久停用阿法替尼治療。女性、低體重以及潛在的腎功能損害己經觀察到在女性患者、較低體重患者以及有潛在腎功能損害患者中阿法替尼暴露量更高（見【藥代動力學】）。這可導致發生EGFR介導的不良事件的風險更高，如腹瀉、皮疹/痤瘡和口腔炎。建議密切監測具有這些風險因素的患者。間質性肺疾?。↖LD）不同臨床試驗中接受阿法替尼治療的4257例患者中，有1.6%發生間質性肺疾病或者ILD樣不良反應（例如，肺浸潤、肺炎、急性呼吸窘迫綜合征或過敏性肺泡炎），其中0.4%死亡。亞裔患者（2.3%；38/1657）相比白人患者（1.0%；23/2241）的ILD發生率更高。在LUX-Lung3中，阿法替尼治療患者中3級或以上ILD的發生率為1.3%，并導致1%死亡。在LUX-Lung8中，阿法替尼治療患者中3級或以上ILD的發生率為0.9%，并導致0.8%的死亡。尚未對有ILD病史的患者進行研究。應對出現肺部癥狀（呼吸困難、咳嗽、發燒）急性發作和/或不可解釋惡化的所有患者進行仔細的評估以排除ILD。應中斷本品治療，并對這些癥狀進行研究。如果確診ILD，則應永久停用本品，并且必要時采取適當的治療。嚴重肝功能損害己經報道了有少于1%的患者在本品治療期間發生了肝功能衰竭，包括死亡。在這些患者中，混雜因素包括既存肝病和/或與潛在惡性腫瘤進展相關的合并癥。對于預先存在肝病的患者，建議定期檢查肝功能。肝功能發生惡化的患者可能需要中斷阿法替尼治療。對于在應用本品期間發生嚴重肝功能損害的患者，應停用本品。角膜炎出現急性或惡化的眼部炎癥、流淚、光敏感、視力模糊、眼痛和/或紅眼等癥狀應及時轉診至眼科專家。如果診斷證實有潰瘍性角膜炎，應中斷或停止本品治療。如果診斷是角膜炎，應仔細考量繼續治療的獲益和風險。對于有角膜炎、潰瘍性角膜炎或嚴重干眼癥病史的患者，應慎用本品。使用隱形眼鏡也是角膜炎和潰瘍的風險因素。左心室功能左心室功能不全與HER2抑制有關。現有的臨床試驗數據未提示本品會對心臟收縮力造成不良影響。但是，尚未在左室射血分數(LVEF)異?；蛴袊乐匦呐K病史的患者中研究本品。對于有心臟風險因素的患者和具有影響LVEF的條件的患者，應當考慮進行心臟監測（包括在基線時和在阿法替尼治療期間評估LVEF)。對于在治療期間發生相關心臟體征/癥狀的患者，應考慮進行心臟監測（包括LVEF評估）。對于射血分數低于正常下限的患者，應考慮心臟科會診及中斷或停止阿法替尼治療。

接受吉非替尼治療的患者，偶爾可發生急性間質性肺病，部分患者可因此死亡(見“可能出現的不良反應”節)。伴發先天性肺纖維化/間質性肺炎/肺塵病/放射性肺炎/藥物誘發性肺炎的患者出現這種情況時死亡率增加。如果患者氣短，咳嗽和發熱等呼吸道癥狀加重，應中斷治療，及時查明原因。當證實有間質性肺病時，應停止使用吉非替尼并對患者進行相應的治療。已觀察到無癥狀性肝轉氨酶升高(見“可能出現的不良反應”節)。因此，建議定期檢查肝功能。可謹慎的用于肝轉氨酶輕中度升高的患者。如果肝功能損害嚴重，應考慮停藥。誘導CYP3A4活性的物質可增加吉非替尼的代謝并降低其血漿濃度。因此，與CYP3A4誘導劑(如苯妥因、氨甲酰氮卓、利福平、巴比妥鹽類或StJohn’sWort)合用可降低療效(見“藥物相互作用”節)。已報道在服用華法令的一些患者中出現國際正常值(INR，InternationalNormalisedRatio)升高及/或出血事件(見“可能出現的不良反應”節)。服用華法令的患者應定期監測凝血酶原時間或INR的改變。能使胃的PH值持續升高的藥物可降低吉非替尼的血漿濃度并進而降低療效(見“藥物相互作用”節和“藥物代謝動力學特性”節)。應告誡患者當以下情況加重時即刻就醫:任何眼部癥狀、嚴重或持續的腹瀉、惡心、嘔吐或厭食這些癥狀應按臨床需要進行處理(見“可能出現的不良反應”節)。同時見“妊娠和哺乳”和“對駕駛及操縱機器能力的影響”節。對駕駛及操縱機器能力的影響在治療期間，可出現乏力的癥狀，這些患者在駕駛或操縱機器時應給與提醒。