馬來酸阿法替尼片

尼洛替尼膠囊

化學名N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[[(3S)-四氫-3-呋喃基]氧基]-6-喹唑啉基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺二馬來酸鹽，分子式為，化學名N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[[(3S)-四氫-3-呋喃基]氧基]-6-喹唑啉基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺二馬來酸鹽

尼洛替尼

德國勃林格殷格翰公司

NovartisPharmaSchweizAG

國藥準字J20170029

H20140333

本品適用于以下患者治療：具有表皮生長因子受體（EGFR)基因敏感突變的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC），既往未接受過EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療；含鉑化療期間或化療后疾病進展的局部晚期或轉移性鱗狀組織學類型的非小細胞肺癌（NSCLC）。

對既往治療（包括伊馬替尼）耐藥或不耐受的費城染色體陽性的慢性髓性白血病（Ph+CML）慢性期或加速期成人患者。

本品應在經驗豐富的醫生指導下使用。開始治療之前應采用經充分驗證的檢測方法確定EGFR的突變狀態。本品的推薦劑量為40mg，每日一次。目前尚無充分證據支持患者可從50mg劑量中得到更大獲益。本品不應與食物同服。在進食后至少3小時或進食前至少1小時服用本品。（見物相互作用和藥代動力學）。應整片用水吞服。詳見說明書。

本品的初始治療應該在對CML患者有治療經驗的醫師指導下進行。對伊馬替尼耐藥的定義是：伊馬替尼治療3個月未能達到完全血液學緩解、治療6個月未能達到細胞遺傳學緩解或治療12個月未能達到主要細胞遺傳學緩解，失去已經獲得的完全血液學緩解或細胞遺傳學緩解、疾病進展或出現耐藥的Bcr-Abl激酶突變。對伊馬替尼不耐受的定義是：盡管采用了最佳支持治療，在任何劑量和/或治療期間，患者仍由于3或4級不良事件的持續存在而中止伊馬替尼治療;或者，盡管采用了最佳支持治療，與伊馬替尼治療相關的2級不良事件仍持續時間≥1個月，或反復發生超過3次，不論是否劑量減少或中止治療。推薦劑量為每日2次，每次400mg，間隔約12小時，飯前至少1小時之前或飯后至少2小時之后服用。只要患者持續受益，本品治療應持續進行。膠囊應用水完整吞服，不應咀嚼或吮吸，不應打開膠囊。手接觸膠囊后應立即清洗。小心不要吸入膠囊中的任何粉末(比如膠囊損壞)，也不要讓藥粉接觸皮膚或粘膜。如果發生皮膚接觸，用肥皂和水清洗局部。如果眼睛接觸了藥粉，用水沖洗。如果膠囊中的藥粉撒出，應該用手套和可棄去的濕毛巾擦去，置于密封的容器中正確丟棄。劑量調整：如果心電圖顯示QTc>480毫秒，則應停止服用本品，及時檢測血清鉀和鎂，如果血清鉀和鎂低于正常值低限，則應補液使之達到正常范圍，并必須檢查合并用藥的情況;如果QTcF恢復到<450毫秒，并與基線值相差不超過20毫秒，則可在2周內恢復本品先前的劑量;如果2周后，QTcF在450-480毫秒之間，則應降低本品劑量至每日1次400mg;如果降低劑量至每日400mg后，QTcF仍>480毫秒，則應停止使用本品。任何1次的劑量調整，均應在7天后復查心電圖。如果出現血液學毒性(加速期：ANC<0.5×109/升或血小板<10×109/升;慢性期：ANC<1.0×109/升或血小板<50×109/升)，應暫停本品的使用，如果2周內加速期患者血象恢復至ANC>1.0×109/升或血小板>20×109/升以上，或者慢性期患者血象恢復至ANC>1.0×109/升或血小板>50×109/升，則可以重新按照初始劑量服用。如果血象仍然低，可考慮減低本品劑量，每日服用1次，每次400mg。如果出現有顯著臨床意義的中度或嚴重的非血液學毒性，應該中止服藥;一旦毒性緩解，可以恢復每日1次，每次400mg的劑量。如果臨床上適合，可考慮將劑量重新增加至每日2次，每次400mg。血清脂肪酶升高：如果出現3-4級血清脂肪酶升高，劑量應降低至每日1次，每次400mg或中止服藥。應每月監測血清脂肪酶。膽紅素和肝轉氨酶升高：如果出現3-4級膽紅素升高，劑量應降低至每日1次，每次400mg或中止服藥。應每月監測膽紅素和轉氨酶。特殊劑量推薦兒童和青少年：尚無在兒童或青少年中進行的臨床研究。所以不推薦用于治療小于18歲的患者。老年患者：對超過65歲的患者，不需要進行特殊的劑量調整。腎功能不全的患者：尚無在腎功能不全的患者中進行的臨床研究。本品及其代謝產物只有少部分經腎排泄，所以預計腎功能不全的患者并不會出現總體清除率的降低。對腎功能不全的患者，不需要進行劑量調整。肝功能不全的患者：沒有在肝功能不全的患者中對本品進行過研究。所以對轉氨酶超過正常值2.5倍或膽紅素升高超過正常值1.5倍的肝功能不全患者，不推薦本品治療。

本品禁用于己知對阿法替尼或任何輔料過敏的患者。

對本品活性物質或任何賦形劑成份過敏者;伴有低鉀血癥、低鎂血癥或長QT綜合征的患者禁用。

兒童注意事項： 暫無數據 妊娠與哺乳期注意事項： 暫無數據 老人注意事項： 暫無數據

本品適用于以下患者治療：具有表皮生長因子受體（EGFR)基因敏感突變的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC），既往未接受過EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療；含鉑化療期間或化療后疾病進展的局部晚期或轉移性鱗狀組織學類型的非小細胞肺癌（NSCLC）。

對既往治療（包括伊馬替尼）耐藥或不耐受的費城染色體陽性的慢性髓性白血病（Ph+CML）慢性期或加速期成人患者。

腹瀉腹瀉，包括嚴重腹瀉，在本品治療期間己有報告。腹瀉可導致伴有或不伴有腎功能損害的脫水，在極少的病例中可導致致命結果。腹瀉通常在治療的最初2周內發生。3級腹瀉最常發生于治療的最初6周內。腹瀉的主動管理（包括充足的補液結合抗腹瀉劑，特別是在治療的最初6周內）很重要，并且應在最初出現腹瀉癥狀時就開始。應使用抗腹瀉劑（如洛哌丁胺），如有必要，應將劑量遞增至經批準的最高推薦劑量。患者應隨時可獲取抗腹瀉劑，以便在首次出現腹瀉癥狀時即可開始治療，并持續到腹瀉停止12小時。嚴重腹瀉的患者（持續超過48小時的2級腹瀉或3級腹瀉）需要中斷和減少劑量，或停止本品治療。脫水的患者可能需要經靜脈給予電解質和液體。皮膚相關不良反應在接受本品治療的患者中己經報告了皮疹/痤瘡。總體上，皮疹都表現為輕度或中度的紅斑性和痤瘡樣皮疹，可在暴露于日光的部位發生或惡化。對于暴露于日光的患者，建議穿防護衣，和/或使用防曬品。對皮膚病反應進行早期干預（如潤膚劑、抗生素）有利于持續進行阿法替尼治療。伴有持久或嚴重皮膚反應的患者也可能需要暫時中斷治療、減少劑量、接受額外的治療干預、以及轉診至具有管理這些皮膚病反應的經驗的專家處。己經報道了大皰性、皰性以及剝脫性皮膚病，其中極少病例可能是Stevens-Johnson綜合征。如果患者發生嚴重大皰性、皰性或剝脫性皮膚病，應永久停用阿法替尼治療。女性、低體重以及潛在的腎功能損害己經觀察到在女性患者、較低體重患者以及有潛在腎功能損害患者中阿法替尼暴露量更高（見【藥代動力學】）。這可導致發生EGFR介導的不良事件的風險更高，如腹瀉、皮疹/痤瘡和口腔炎。建議密切監測具有這些風險因素的患者。間質性肺疾病（ILD）不同臨床試驗中接受阿法替尼治療的4257例患者中，有1.6%發生間質性肺疾病或者ILD樣不良反應（例如，肺浸潤、肺炎、急性呼吸窘迫綜合征或過敏性肺泡炎），其中0.4%死亡。亞裔患者（2.3%；38/1657）相比白人患者（1.0%；23/2241）的ILD發生率更高。在LUX-Lung3中，阿法替尼治療患者中3級或以上ILD的發生率為1.3%，并導致1%死亡。在LUX-Lung8中，阿法替尼治療患者中3級或以上ILD的發生率為0.9%，并導致0.8%的死亡。尚未對有ILD病史的患者進行研究。應對出現肺部癥狀（呼吸困難、咳嗽、發燒）急性發作和/或不可解釋惡化的所有患者進行仔細的評估以排除ILD。應中斷本品治療，并對這些癥狀進行研究。如果確診ILD，則應永久停用本品，并且必要時采取適當的治療。嚴重肝功能損害己經報道了有少于1%的患者在本品治療期間發生了肝功能衰竭，包括死亡。在這些患者中，混雜因素包括既存肝病和/或與潛在惡性腫瘤進展相關的合并癥。對于預先存在肝病的患者，建議定期檢查肝功能。肝功能發生惡化的患者可能需要中斷阿法替尼治療。對于在應用本品期間發生嚴重肝功能損害的患者，應停用本品。角膜炎出現急性或惡化的眼部炎癥、流淚、光敏感、視力模糊、眼痛和/或紅眼等癥狀應及時轉診至眼科專家。如果診斷證實有潰瘍性角膜炎，應中斷或停止本品治療。如果診斷是角膜炎，應仔細考量繼續治療的獲益和風險。對于有角膜炎、潰瘍性角膜炎或嚴重干眼癥病史的患者，應慎用本品。使用隱形眼鏡也是角膜炎和潰瘍的風險因素。左心室功能左心室功能不全與HER2抑制有關。現有的臨床試驗數據未提示本品會對心臟收縮力造成不良影響。但是，尚未在左室射血分數(LVEF)異常或有嚴重心臟病史的患者中研究本品。對于有心臟風險因素的患者和具有影響LVEF的條件的患者，應當考慮進行心臟監測（包括在基線時和在阿法替尼治療期間評估LVEF)。對于在治療期間發生相關心臟體征/癥狀的患者，應考慮進行心臟監測（包括LVEF評估）。對于射血分數低于正常下限的患者，應考慮心臟科會診及中斷或停止阿法替尼治療。

骨髓抑制本品能引起3/4級血小板減少、中性粒細胞減少和貧血。在最初的2個月，應每隔2周做一次全血細胞計數，之后可每個月檢測一次，或者在有臨床指征時進行。骨髓抑制一般是可逆的，可以通過暫時停用本品或降低劑量來控制。QT間期延長已經顯示本品能延長心室復極，可通過心電圖上的QT間期檢測出來，呈劑量依賴性。QT間期延長能夠引起尖端扭轉型室性心動過速，可能引起昏厥、驚厥和/或死亡。本品禁用于低鉀血癥和低鎂血癥或長QT綜合征的患者。在使用本品之前，應糾正低鉀血癥和低鎂血癥，并在治療期間定期監測電解質。避免使用已知延長QT間期的藥物和強CYP3A4抑制劑。在基線時、服藥開始7天后、有臨床指征時定期做心電圖，在劑量調整之后也需要做心電圖。猝死在一項正在進行的臨床研究中，接受本品治療的867例患者中有5例猝死的報道(0.6%)。在擴展用藥項目中觀察到了相似的發生率。與尼洛替尼相關的早發猝死提示這可能與心室復極化的異常有關。血清脂肪酶升高使用本品會引起血清脂肪酶升高。建議慎用于有胰腺炎病史的患者。應該定期監測血清脂肪酶水平。肝功能異常使用本品可能引起膽紅素、ALT/AST和堿性磷酸酶升高，應定期進行肝功能檢測。電解質異常使用本品可能引起低磷、低鉀、高鉀、低鈣和低鈉血癥。在開始使用本品之前必須糾正電解質異常，治療過程中應定期監測電解質。藥物相互作用避免使用CYP3A4強誘導劑或延長QT間期的藥物。如果患者必須使用這樣的藥物治療，應該考慮停止本品的服用;如果不能停止本品的治療，并需要同時服用上述藥物時，應密切監測QT間期。見[藥物相互作用]。食物的作用進食會使本品的生物利用度增加。本品不應與食物一起服用。服藥前2小時之內和服藥后1小時之內避免進食。應該避免進食葡萄柚汁和其它已知的有抑制CYP3A4作用的食物。肝損害在肝損害的患者中尚未進行過對本品的研究。臨床研究已經排除了ALT和/或AST2.5(或5，如果與疾病相關的話)倍正常值上限和/或總膽紅素1.5倍正常值上限的患者。本品主要經肝代謝，因此，肝損害患者的本品暴露量可能增加，推薦在肝損害的患者中謹慎使用，并且應該密切監測這些患者的QT間期延長。乳糖本品含有乳糖，所以對于有遺傳性半乳糖不耐受問題、嚴重的乳糖缺陷或葡萄糖-半乳糖吸收障礙的患者，不推薦使用本品。實驗室檢查在最初的2個月，應每隔2周做一次全血細胞計數，之后可每個月檢測一次。應定期檢查生化。在基線時、服藥開始7天后、有臨床指征時應定期做心電圖，在劑量調整之后也應該做心電圖。對接受本品的患者，應該根據醫生的判斷進行一定頻率的實驗室檢查。對駕駛能力和操作機器能力的影響尚未進行過本品對駕駛能力和操作機器能力的影響的研究。不良反應中如頭昏、惡心和嘔吐，在本品治療期間是有可能出現的，所以駕駛或操作機器時應該謹慎。