苯甲酸利扎曲普坦片

奧氮平片

本品主要成份是苯甲酸利扎曲普坦，其化學名稱為：N，N－二甲基－2－[5－(1，2，4－三唑－1－基甲基)－1H－吲哚－3－基]乙胺苯甲酸鹽。 其結構式為： 分子式：C15H19N5·C7H6O2 分子量：391.47

活性成份:奧氮平化學名稱: 2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基) -10H -噻吩并【2,3-b】 【1, 5】苯二氮雜分子式: C17H20N4S分子量: 312. 43

山東步長制藥股份有限公司

成都苑東生物制藥股份有限公司

國藥準字H20143331

國藥準字H20203131

用于成人及6至l7歲兒童有或無先兆的偏頭痛發作的急性治療。不適用于預防偏頭痛，不適用于半身不遂或基底部偏頭痛患者。

奧氮平片用于治療精神分裂癥。對奧氮平初始治療有效的患者，鞏固治療可以有效維持臨床癥狀改善。奧氮平片用于治療中、重度躁狂發作。對奧氮平治療有效的躁狂發作患者，可用于預防雙相情感障礙的復發。

1、成人 推薦成人偏頭痛急性發作時本品首次給藥劑量為5mg或10mg。10mg的藥效可能會優于5mg，但可能會增加不良反應的發生風險。 成人再次給藥劑量 目前安慰劑對照研究尚未確定苯甲酸利扎曲普坦片第二次用藥的劑量，如果偏頭痛再次發作，可在首次給藥2小時后再次用藥，每24小時內用藥劑量不應超過30mg。每30天內平均發作4次以上頭痛者的用藥安全性尚未得到證實。 2、6-17歲兒童患者的用藥劑量 應根據兒童的體重調整用藥劑量。推薦劑量：體重<40Kg(881b)者為5mg，體重≥40Kg (881b)者為10mg。 6-17歲兒童患者24小時內使用一次以上苯甲酸利扎曲普坦片的安全性和有效性尚未得到證實。 3、使用普萘洛爾患者的劑量調整 成人 同時使用普萘洛爾的成人患者，本品的推薦劑量為5mg，24小時內用藥不宜超過3次（即15mg)。 兒童患者 體重≥40Kg(881b)同時使用普萘洛爾的兒童患者：本品推薦劑量為5mg(24小時內最大用藥量為5mg)。體重＜40Kg(881b)正在使用普萘洛爾治療的兒童患者，不推薦使用本品

成人 精神分裂癥 奧氨平的推薦起始劑量是10mg/日，一日一次。 躁狂發作 單獨治療的推薦起始劑量是15mg,聯合治療中10mg,一日一次。 預防雙相情感障礙復發 推薦起始劑量為10mg/日.對于使用奧氨平治療躁狂發作的患者，預防復發的維持治療劑量同前。對于新發的躁狂發作、混合發作或抑郁發作，應繼續奧氮平治療(需要時劑量適當調整)，同時根據臨床指征聯合輔助治療情感癥狀。 精神分裂癥、 躁狂發作和預防雙相情感障礙復發的治療劑量可以根據個體臨床情況在5-20mg/日的劑量范圍內進行調整。建議僅在適當的臨床再評估后方可在推薦起始劑量的基礎上加量，且加藥間隔不少于24小時。奧氮平給藥不用考慮進食因素，食物不影響吸收。停藥時應考慮逐漸減量。 特殊人群 腎臟和/或肝臟功能損傷的患者 這類患者應考慮更低的起始劑量(5mg) 。中度肝功能不全(肝硬化、 Child-Pugh分級為A級或B級)的患者起始劑量為5mg,井應謹慎加量。 吸煙者 相對于吸煙者，非吸煙患者的起始劑量和劑量范圍一-般無須調整。吸煙會誘導奧復平的代謝，推薦進行臨床評價，需要時考慮增加奧氮平的劑量。 當有不止一個可能減緩代謝的因素存在

1、本品禁用于缺血性心臟病(如心絞痛、心肌梗塞、靜息性心肌缺血)或者符合缺血性心臟病、冠狀動脈痙攣(包括變異型心絞痛)癥狀、體征的患者。另外，有其它明顯癥狀的心血管疾病患者亦不應接受本品治療。 2、急性或間隔的缺血性發作(TIA)的忠者 3、末梢血管疾病(PVD) 4、局部缺血性腸疾病患者患者 5、因本品可能導致血壓升高，故未經控制血壓的高血壓患者禁用。 6、在服用本品24小時內，禁止服用其他5-HT1激動劑，含麥角胺或麥角類藥物(如雙氫麥角胺或二甲麥角新堿)等。 7、半身不遂或基底偏頭痛患者禁用。 8、正在使用或兩周內使用過單胺氧化酶(MAO)抑制劑的患者禁用。 9、對利扎曲普坦過敏者禁用。

以下內容來自本品國外說明書信息。中國尚未批準本品用于18歲以下兒科人群。 成人 臨床試驗中報道的與使用奧氮平 相關的最常見(發生于1%的患者)的不良反應有嗜睡，體重增加，嗜酸粒細胞增多，催乳素、膽固醇、血糖和甘油三酯水平升高，糖尿，食欲增加，頭暈，靜坐不能，帕金森癥，白細胞減少，中性粒細胞減少，運動障礙，體位性低血壓，抗膽堿能作用，肝轉氨酶短暫無癥狀性升高，皮疹，乏力，疲勞，發熱，關節痛，堿性磷酸酶增高，Y -谷氨酰轉肽酶增高，高尿酸，高肌酸磷酸激酶和水腫。 不良反應列表 下表列出了來自自發報告和臨床試驗中的不良反應和實驗室檢查結果。在每個頻率組內，不良反應按照嚴重程度降低的順序排列。所列頻率術語的定義如下:十分常見(1/10) 常見(1/100到 具體表格看內部說明書。 在所有基線體重指數(BMI) 類別中均觀察到體重臨床上顯著性增加。短期治療后(中位持續時間為47天) ，體重增加7%的基線體重十分常見(22.2%)，15%的為常見(4.2%)，25%的為偶見(0.8%)。患者長期暴露后(至少48周)體重增加7%,15%,和25%的基線體重十分常見(分別為64. 4%，31. 7%和

孕婦及哺乳期婦女用藥：妊娠對妊娠期婦女還沒有足夠的對照試驗研究。已經懷孕或在奧氮平治療期間準備懷孕的患者，要通知醫生。由于經驗有限，只有當可能的獲益大于對胎兒的潛在危險時方能使用本藥。在懷孕期的后3個月使用抗精神病藥物(包括奧氮平)的母親，新生兒有出現不同程度及持續時間的不良反應( 包括維體外系癥狀和/或停藥反應)的風險，已有激越、肌張力增高、肌張力減退、震顫、嗜睡、呼吸窘迫和喂食障礙的報告。因此，新生兒應密切監護。哺乳在一項健康婦女的哺乳研究中，奧氮平通過乳汁排泄。穩態時平均嬰兒藥物暴露量(mg/kg) 估計是母體奧氮平劑量(mg/kg) 的1.8%.如果患者服用奧氮平，應該建議她們不要哺乳嬰兒。生育能力對生商能力的影響尚不清楚。兒童用藥：本品在中國18歲以下兒童及青少年患者中用藥的安全有效性尚未確立。老年用藥：通常不會使用較低的起始劑量 (5mg/日) ，但對65歲及以上的老年人，若有臨床指征，應考慮使用較低的起始劑量。

用于成人及6至l7歲兒童有或無先兆的偏頭痛發作的急性治療。不適用于預防偏頭痛，不適用于半身不遂或基底部偏頭痛患者。

奧氮平片用于治療精神分裂癥。對奧氮平初始治療有效的患者，鞏固治療可以有效維持臨床癥狀改善。奧氮平片用于治療中、重度躁狂發作。對奧氮平治療有效的躁狂發作患者，可用于預防雙相情感障礙的復發。

臨床已有使用5-HT1受體激動劑導致嚴重不良反應甚至死亡的報告，但這些反應發生的機率非常小，且患者多伴有嚴重的冠狀動脈疾病。這些不良反應包括冠狀動脈痙攣、暫時的心肌缺血、心肌梗塞、室性心動過速、心室顫動。 臨床研究中不良反應的發生率：在一項大于3700例患者的臨床試驗中，單次或多次服用苯甲酸利扎曲普坦后，最常見的不良反應是疲勞無力、嗜睡、疼痛和壓迫感、頭暈，且與劑量有關。在一項長期的延續性研究中，患者被允許多次給藥長達一年，4％(1525例中的59例)的患者因不良反應而退出試驗。 下表列出了單次服用苯甲酸利扎曲普坦后與藥物有關的不良反應(發生率大于2％且與安慰劑組有顯著性差異）。這些不良反應數據是在具有高度選擇性人群中經過密切臨床觀察后獲得的，實際臨床應用或其他臨床試驗中，由于使用方法、不良反應的表述及治療手段的差異，這些不良反應的發生率可能會有所變化。 總的來說，患者對苯甲酸利扎曲普坦片有著良好的耐受性，絕大多數不良反應輕微且短暫。臨床發現當給藥次數增至每24小時三次時，這些不良反應的發生率并不會升高，同時使用預防偏頭痛的藥物如普奈洛爾、口服避孕藥或鎮痛藥不會改變不良反應的發生率，年齡和性別對不良反應亦無影響，種族對不良反應發生率的影響暫無充足數據。 其它與苯甲酸利扎曲普坦給藥有關的不良反應：下面將給出臨床應用中報道的不常見的不良反應。由于這些報告包括開放性試驗中獲得的數據，不能確定這些不良反應與苯甲酸利扎曲普坦的相關性，且這些不良反應報告及描述不良反應的學術用語可能存在差異等，限制了對這些不良反應發生率進行定量評估。不良反應的發生率是通過使用苯甲酸利扎曲普坦的總人數(n=3716)和報告不良反應的患者總數計算出來的。數據列出的不良反應不包括以前已經列出的常見的或者幾乎與藥物無關的不良反應。這些反應按照身體系統和發生的概率前后排列，發生概率的定義如下：常見指發生率大于1/100，偶見指發生率在1/100和1/1000之間，罕見指發生率小于1/1000 l、一般的：偶見有寒戰、對熱敏感、面目浮腫、宿醉效應、腹脹，罕見有發熱、體位效應、暈厥、水腫。 2、非典型感覺：常見冷感或熱感。 3、心血管系統：常見心悸，偶見心動過速、四肢發冷、血壓升高、心動過緩、心律不齊。罕見心絞痛。 4、消化系統：常見腹瀉與嘔吐，偶見消化不良、口渴、反酸、吞咽困難、便秘、脹氣、舌部水腫，罕見厭食、食欲增大、胃炎、舌部麻痹、噯氣。 5、代謝系統：偶見脫水。 6、運動系統：偶見肌無力、肌肉僵直、肌肉痛、肌肉痛性痙攣、骨骼肌疼痛、關節痛、肌肉痙攣。 7、神經/精神：常見感覺遲鈍、記憶力減退、興奮和震顫。偶見神經過敏、眩暈、失眠、焦慮、抑郁、定向障礙、共濟失調、構音障礙、思維混亂、多夢、步態異常、易怒、記憶障礙、情緒激動、感覺過敏。罕見感覺遲鈍、人格解體、運動不能/運動遲緩、恐懼、痙攣、嗜睡、反射減弱。 8、呼吸系統：常見呼吸困難，偶見咽炎、鼻炎、鼻充血、咽干、上呼吸道感染、呵欠、鼻干、鼻衄、鼻竇炎，罕見咳嗽、呃逆、聲音嘶啞、流涕、噴嚏、呼吸急促、咽部水腫。 9、特異感官：偶見視力模糊、耳嗚、眼干、眼睛灼熱、眼痛、眼睛不適、耳痛、撕裂感，罕見聽覺過敏、嗅覺失真、畏光、幻視、眼癢、眼部腫脹。 10、皮膚組織：常見臉紅，偶見出汗、瘙癢、皮疹、蕁麻疹，罕見紅斑、痤瘡、光過敏。 11、泌尿生殖系統：常見熱潮紅，偶見尿頻、多尿、月經紊亂，罕見排尿困難。 6-17歲兒童患者 臨床對照試驗中兒童患者不良事件的發生率 國外一項評估MAXALT-MLT(默克公司苯甲酸利扎曲普坦口腔崩解片商品名，下同)治療偏頭痛急性發作不良事件的臨床對照試驗中，共包括1382例6-17歲的兒童患者。其中，977人(72％)至少服用了一個劑量的MAXALT-MLT和/或安慰劑。兒童偏頭痛急性發作臨床試驗中，MAXALT組與安慰劑組的不良事件發生率相近，兒童患者不良事件的種類與成人相近。 兒童患者服用MAXALT-MLT的其他相關不良事件 以下為少見不良事件，因為以下不良反應報告數據的來源包括開放性試驗，其因果關系并不完全可信。而且，不良反應報告的要求和描述不良事件的術語不相同，這會影響不良事件發生率報告的準確性。 6-17歲兒童不良事件發生率即為用藥后發生不良事件的人數與使用MAXALT-MLT總人數(N=1068)的比值。所報告的不良事件發生率均≥1％，或者有理由認為該不良事件的發生與用藥有關。報告進一步按照系統進行了細化，并按照發生率的大小依次降序排列。發生率>1％者為常見不良事件；發生率為1％-1‰者為不常見的不良事件；發生率<1‰者則為罕見的不良事件。 全身性：常見——疲勞 耳和迷路障礙：不常見——聽力減退 消化系統：常見——腹部不適． 神經系統障礙：不常見——協調功能異常、注意障礙、暈厥前期表現 精神障礙：不常見——幻覺 上市后用藥經驗 下面列舉了臨床使用過程中出現的和各種監測系統自發報告的潛在的嚴重不良反應，這些具有代表性的不良反應報道來源于利扎曲普坦的國內外應用，除了在不良反應一節中已經列舉的同時也包括那些一般的無需詳述的不良反應。由于報告中列舉的不良反應事件來自于世界各地的上市后臨床應用的自發報告，所以不能確定這些不良反應的發生率及其與利扎曲普坦的相關性。 l、心血管系統：心肌缺血，心肌梗死，周圍血管缺血。 2、腦血管病：卒中。 3、神經/精神：5-羥色胺綜合癥，癲癇。 4、特異感官：味覺異常。 5、一般：過敏反應，過敏性/過敏性反應，血管性水腫(如面部水腫，舌腫脹，咽部水腫），哮喘，中毒性表皮溶解壞死癥。

1、心肌缺血，心肌梗塞，變異性心絞痛：由于5-HT1B/1D受體激動劑有導致冠狀動脈痙攣的可能性，使用本品時應注意發生心肌缺血和/或心肌梗死及其他心臟疾病的危險。對于存在局部缺血、血管痙攣等冠心病風險因素的患者，建議不要使用本品。如確實需要使用，應在醫生的監護之下進行，首次使用時應同時進行心電圖的監測及心血管功能的評價。對于長期使用本品及存在冠狀動脈疾病的患者，使用本品時，建議定期進行心血管功能評價。 2、心律不齊：有服用5-HT1受體激動劑幾小時后發生威脅生命的心率紊亂包括心室心動過速、心室顫動導致死亡的報道。如果這些癥狀發生應立即停藥。 3、服用本品可能導致胸腔、喉嚨、頸部或顎部緊縮感壓迫感等癥狀，對出現此癥狀的患者應排除冠心病和變異型心絞痛后方可再次給藥。 4、腦血管疾病：應用5-HT1受體激動劑可能會導致嚴重的腦血管不良反應，包括：腦出血、蛛網膜下腔出血、卒中甚至死亡。患者多數誤以為自己的癥狀為偏頭痛，從而導致了不良反應的發生。偏頭痛會增加患者同時發生腦血管疾病的可能性。腦血管疾病發生時，請立即停止用藥。 5、其他血管痙攣反應：5-HT1受體激動劑可能會引起非冠狀血管痙攣反應，如外周血管缺血性疾病，胃腸道血管缺血性疾病和梗塞(伴隨腹痛和出血性腹瀉)、脾梗塞和雷諾氏綜合征。服用本品發生這種非冠狀血管痙攣反應后，再次給藥前需排除發生血管痙攣的可能。 6、藥物使用過度的頭痛：過度使用急性偏頭痛藥物(比如麥角胺，曲普坦，類罌粟堿或者聯合給藥，每月給藥10天甚至10天以上)可以導致頭痛更劇烈。藥物使用過度的頭痛可以表現為偏頭痛樣的每天頭痛，或者偏頭痛的發作頻率會顯著增加。戒毒和戒毒治療(經常會有短暫的頭痛加劇)包括戒除過量使用藥物，對患者來說是必要的。 7、5-羥色胺綜合癥：曲普坦類藥物能引起5-羥色胺綜合癥，特別是在聯合使用選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)或5-羥色胺與去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRIs)，或三環抗抑郁劑(TCAs)，和單胺氧化酶(MAO)抑制劑時。5-羥色胺綜合癥可能引起的癥狀包括精神狀態改變(如激動，幻覺，昏迷)，自律神經失調(如心動過速，血壓不穩定，體溫過高)，神經肌肉異常(如反射亢進，不協調)和/或胃腸道癥狀(如惡心，嘔吐，腹瀉)。上述癥狀可以在給予一個新的或者更大的劑量的血清素藥物后在幾分鐘到幾小時內發生。如果有上述5-羥色胺綜合癥的跡象要立即停止用藥。 8、血壓增高：5-HT1受體激動劑會顯著升高患者的血壓，包括高血壓危象在內的不良反應已經有所報道，且不管患者是否患有高血壓，但這種不良反應發生的概率較低。本品禁用于未經控制的高血壓患者。 9、其他：本品僅用于已經確診的偏頭痛患者，若病人對本品的首次給藥沒行反應，再次給藥前應進行偏頭痛的重新診斷。 腎功能損害正在透析的患者、中度肝功能不全患者慎用本品。 若患者同時服用可能改變利扎曲普坦吸收、代謝或排泄的藥物，使用本品時應加強監測。 本品的化學特性能與黑色素結合并有向含黑色素的組織(如眼睛)蓄積的可能，引起組織中毒，故長期使用本品應注意監測可能對眼睛的損害。 本品對于叢集性頭痛的安全性和有效性尚未建立。

以下內容來自本品國外說明書信息。中國尚未批準本品用于18歲以下兒科人群。 使用抗精神病藥物治療過程中，患者臨床癥狀的改善可能需要幾天甚至幾個星期，在此期間應密切監護患者。 癡呆相關精神病性和/或行為障礙 癡呆相關精神病性和/或行為紊亂的患者，不推薦使用奧氨平治療，因為有增加死亡和腦血管事件的風險。在一項安慰劑對照的臨床試驗中(6-12周) ,受試者為患有癡呆相關精神病性和/或行為紊亂的老年人(平均年齡78歲) :和安慰劑比較，用奧氨平治療的患者死亡率增加了2倍(分別為3.5%，1.5%) :但升高的死亡發生率與奧氮平的劑量(平均日劑量為4. Amg)或治療的持續時間無相關性導致死亡率升高的風險因素包括:年齡大于65歲， 吞咽困難， 鎮靜狀態，營養不良和脫水，肺部疾病(如吸入或非吸入性肺炎)，或同時服用苯二氮革類藥物。然而，排除這些風險因素，使用奧氨平治療的患者的死亡率依然高于使用安慰劑的患者。在同一臨床試驗中，有報道腦血管不良事件(CVAE, 即中風， 短暫性腦缺血發作)其中包括死亡病例。 用奧氮平治療的患者出現腦血管不良事件的發生率為安慰劑的3倍(分別是1 3%.0.4%) 所有出現