苯甲酸利扎曲普坦片

替米沙坦片

本品主要成份是苯甲酸利扎曲普坦，其化學(xué)名稱為：N，N－二甲基－2－[5－(1，2，4－三唑－1－基甲基)－1H－吲哚－3－基]乙胺苯甲酸鹽。 其結(jié)構(gòu)式為： 分子式：C15H19N5·C7H6O2 分子量：391.47

本品主要成份為替米沙坦。

山東步長(zhǎng)制藥股份有限公司

海南賽立克藥業(yè)有限公司

國(guó)藥準(zhǔn)字H20143331

國(guó)藥準(zhǔn)字H20040459

用于成人及6至l7歲兒童有或無(wú)先兆的偏頭痛發(fā)作的急性治療。不適用于預(yù)防偏頭痛，不適用于半身不遂或基底部偏頭痛患者。

用于治療原發(fā)性高血壓。

1、成人 推薦成人偏頭痛急性發(fā)作時(shí)本品首次給藥劑量為5mg或10mg。10mg的藥效可能會(huì)優(yōu)于5mg，但可能會(huì)增加不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。 成人再次給藥劑量 目前安慰劑對(duì)照研究尚未確定苯甲酸利扎曲普坦片第二次用藥的劑量，如果偏頭痛再次發(fā)作，可在首次給藥2小時(shí)后再次用藥，每24小時(shí)內(nèi)用藥劑量不應(yīng)超過(guò)30mg。每30天內(nèi)平均發(fā)作4次以上頭痛者的用藥安全性尚未得到證實(shí)。 2、6-17歲兒童患者的用藥劑量 應(yīng)根據(jù)兒童的體重調(diào)整用藥劑量。推薦劑量：體重<40Kg(881b)者為5mg，體重≥40Kg (881b)者為10mg。 6-17歲兒童患者24小時(shí)內(nèi)使用一次以上苯甲酸利扎曲普坦片的安全性和有效性尚未得到證實(shí)。 3、使用普萘洛爾患者的劑量調(diào)整 成人 同時(shí)使用普萘洛爾的成人患者，本品的推薦劑量為5mg，24小時(shí)內(nèi)用藥不宜超過(guò)3次（即15mg)。 兒童患者 體重≥40Kg(881b)同時(shí)使用普萘洛爾的兒童患者：本品推薦劑量為5mg(24小時(shí)內(nèi)最大用藥量為5mg)。體重＜40Kg(881b)正在使用普萘洛爾治療的兒童患者，不推薦使用本品

應(yīng)個(gè)體化給藥，常用初始劑量為40mg，一日1次，在20-80mg劑量范圍內(nèi)，替米沙坦的降壓療效與劑量有關(guān)，若用藥后未達(dá)到理想血壓可加大劑量，最大劑量為80mg。本品可與噻嗪類利尿藥如氫氯噻嗪合用，此類利尿藥與本品有協(xié)同降壓作用。因替米沙坦在用藥4至8周后才能發(fā)揮最大藥效，因此在考慮增加藥物劑量時(shí)需注意用藥時(shí)間。腎功能不全的病人：輕或中度腎功能損害的病人，服用本品不需調(diào)整劑量。替米沙坦不能通過(guò)血液透析消除。透析病人有可能發(fā)生體位性低血壓，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血壓。肝功能不全的病人：輕或中度肝功能不全的病人，本品每日用量不應(yīng)超過(guò)40mg。

1、本品禁用于缺血性心臟病(如心絞痛、心肌梗塞、靜息性心肌缺血)或者符合缺血性心臟病、冠狀動(dòng)脈痙攣(包括變異型心絞痛)癥狀、體征的患者。另外，有其它明顯癥狀的心血管疾病患者亦不應(yīng)接受本品治療。 2、急性或間隔的缺血性發(fā)作(TIA)的忠者 3、末梢血管疾病(PVD) 4、局部缺血性腸疾病患者患者 5、因本品可能導(dǎo)致血壓升高，故未經(jīng)控制血壓的高血壓患者禁用。 6、在服用本品24小時(shí)內(nèi)，禁止服用其他5-HT1激動(dòng)劑，含麥角胺或麥角類藥物(如雙氫麥角胺或二甲麥角新堿)等。 7、半身不遂或基底偏頭痛患者禁用。 8、正在使用或兩周內(nèi)使用過(guò)單胺氧化酶(MAO)抑制劑的患者禁用。 9、對(duì)利扎曲普坦過(guò)敏者禁用。

超過(guò)3700例進(jìn)行了替米沙坦安全性評(píng)估，包括1900例治療超過(guò)6個(gè)月，1300例以上治療超過(guò)1年。不良反應(yīng)通常是輕微可自行恢復(fù)的，絕少數(shù)需停藥。在安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，包括1041例以不同劑量(20-160mg)的替米沙坦治療12周以上，總不良反應(yīng)與安慰劑組相似。詳見(jiàn)說(shuō)明書(shū)。

孕婦及哺乳期婦女用藥：孕婦服用直接作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng)的藥物可導(dǎo)致胎兒和新生兒損害甚至死亡，故孕婦禁用替米沙坦。如果在用藥期間發(fā)現(xiàn)妊娠，應(yīng)盡快停藥。所有在宮內(nèi)與替米沙坦接觸過(guò)的新生兒應(yīng)密切觀察，保證足夠的尿量，防止高血鉀，監(jiān)測(cè)血壓，必要時(shí)采取適當(dāng)措施清除藥物。 動(dòng)物試驗(yàn)研究表明替米沙坦可出現(xiàn)在哺乳的大鼠乳汁中。目前還不清楚替米沙坦是否通過(guò)人類乳汁排泄，考慮到對(duì)嬰兒有潛在的副作用，因此哺乳期婦女應(yīng)用本品要慎重。兒童用藥：兒童用藥的安全性和有效性尚未確定。因此兒童患者慎用本品。老年用藥：目前臨床研究表明在老年病例與年輕病例在應(yīng)用本品的有效性和安全性上與年輕病例無(wú)差異，雖然有些老年人有個(gè)體差異。

用于成人及6至l7歲兒童有或無(wú)先兆的偏頭痛發(fā)作的急性治療。不適用于預(yù)防偏頭痛，不適用于半身不遂或基底部偏頭痛患者。

用于治療原發(fā)性高血壓。

臨床已有使用5-HT1受體激動(dòng)劑導(dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng)甚至死亡的報(bào)告，但這些反應(yīng)發(fā)生的機(jī)率非常小，且患者多伴有嚴(yán)重的冠狀動(dòng)脈疾病。這些不良反應(yīng)包括冠狀動(dòng)脈痙攣、暫時(shí)的心肌缺血、心肌梗塞、室性心動(dòng)過(guò)速、心室顫動(dòng)。 臨床研究中不良反應(yīng)的發(fā)生率：在一項(xiàng)大于3700例患者的臨床試驗(yàn)中，單次或多次服用苯甲酸利扎曲普坦后，最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是疲勞無(wú)力、嗜睡、疼痛和壓迫感、頭暈，且與劑量有關(guān)。在一項(xiàng)長(zhǎng)期的延續(xù)性研究中，患者被允許多次給藥長(zhǎng)達(dá)一年，4％(1525例中的59例)的患者因不良反應(yīng)而退出試驗(yàn)。 下表列出了單次服用苯甲酸利扎曲普坦后與藥物有關(guān)的不良反應(yīng)(發(fā)生率大于2％且與安慰劑組有顯著性差異）。這些不良反應(yīng)數(shù)據(jù)是在具有高度選擇性人群中經(jīng)過(guò)密切臨床觀察后獲得的，實(shí)際臨床應(yīng)用或其他臨床試驗(yàn)中，由于使用方法、不良反應(yīng)的表述及治療手段的差異，這些不良反應(yīng)的發(fā)生率可能會(huì)有所變化。 總的來(lái)說(shuō)，患者對(duì)苯甲酸利扎曲普坦片有著良好的耐受性，絕大多數(shù)不良反應(yīng)輕微且短暫。臨床發(fā)現(xiàn)當(dāng)給藥次數(shù)增至每24小時(shí)三次時(shí)，這些不良反應(yīng)的發(fā)生率并不會(huì)升高，同時(shí)使用預(yù)防偏頭痛的藥物如普奈洛爾、口服避孕藥或鎮(zhèn)痛藥不會(huì)改變不良反應(yīng)的發(fā)生率，年齡和性別對(duì)不良反應(yīng)亦無(wú)影響，種族對(duì)不良反應(yīng)發(fā)生率的影響暫無(wú)充足數(shù)據(jù)。 其它與苯甲酸利扎曲普坦給藥有關(guān)的不良反應(yīng)：下面將給出臨床應(yīng)用中報(bào)道的不常見(jiàn)的不良反應(yīng)。由于這些報(bào)告包括開(kāi)放性試驗(yàn)中獲得的數(shù)據(jù)，不能確定這些不良反應(yīng)與苯甲酸利扎曲普坦的相關(guān)性，且這些不良反應(yīng)報(bào)告及描述不良反應(yīng)的學(xué)術(shù)用語(yǔ)可能存在差異等，限制了對(duì)這些不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行定量評(píng)估。不良反應(yīng)的發(fā)生率是通過(guò)使用苯甲酸利扎曲普坦的總?cè)藬?shù)(n=3716)和報(bào)告不良反應(yīng)的患者總數(shù)計(jì)算出來(lái)的。數(shù)據(jù)列出的不良反應(yīng)不包括以前已經(jīng)列出的常見(jiàn)的或者幾乎與藥物無(wú)關(guān)的不良反應(yīng)。這些反應(yīng)按照身體系統(tǒng)和發(fā)生的概率前后排列，發(fā)生概率的定義如下：常見(jiàn)指發(fā)生率大于1/100，偶見(jiàn)指發(fā)生率在1/100和1/1000之間，罕見(jiàn)指發(fā)生率小于1/1000 l、一般的：偶見(jiàn)有寒戰(zhàn)、對(duì)熱敏感、面目浮腫、宿醉效應(yīng)、腹脹，罕見(jiàn)有發(fā)熱、體位效應(yīng)、暈厥、水腫。 2、非典型感覺(jué)：常見(jiàn)冷感或熱感。 3、心血管系統(tǒng)：常見(jiàn)心悸，偶見(jiàn)心動(dòng)過(guò)速、四肢發(fā)冷、血壓升高、心動(dòng)過(guò)緩、心律不齊。罕見(jiàn)心絞痛。 4、消化系統(tǒng)：常見(jiàn)腹瀉與嘔吐，偶見(jiàn)消化不良、口渴、反酸、吞咽困難、便秘、脹氣、舌部水腫，罕見(jiàn)厭食、食欲增大、胃炎、舌部麻痹、噯氣。 5、代謝系統(tǒng)：偶見(jiàn)脫水。 6、運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)：偶見(jiàn)肌無(wú)力、肌肉僵直、肌肉痛、肌肉痛性痙攣、骨骼肌疼痛、關(guān)節(jié)痛、肌肉痙攣。 7、神經(jīng)/精神：常見(jiàn)感覺(jué)遲鈍、記憶力減退、興奮和震顫。偶見(jiàn)神經(jīng)過(guò)敏、眩暈、失眠、焦慮、抑郁、定向障礙、共濟(jì)失調(diào)、構(gòu)音障礙、思維混亂、多夢(mèng)、步態(tài)異常、易怒、記憶障礙、情緒激動(dòng)、感覺(jué)過(guò)敏。罕見(jiàn)感覺(jué)遲鈍、人格解體、運(yùn)動(dòng)不能/運(yùn)動(dòng)遲緩、恐懼、痙攣、嗜睡、反射減弱。 8、呼吸系統(tǒng)：常見(jiàn)呼吸困難，偶見(jiàn)咽炎、鼻炎、鼻充血、咽干、上呼吸道感染、呵欠、鼻干、鼻衄、鼻竇炎，罕見(jiàn)咳嗽、呃逆、聲音嘶啞、流涕、噴嚏、呼吸急促、咽部水腫。 9、特異感官：偶見(jiàn)視力模糊、耳嗚、眼干、眼睛灼熱、眼痛、眼睛不適、耳痛、撕裂感，罕見(jiàn)聽(tīng)覺(jué)過(guò)敏、嗅覺(jué)失真、畏光、幻視、眼癢、眼部腫脹。 10、皮膚組織：常見(jiàn)臉紅，偶見(jiàn)出汗、瘙癢、皮疹、蕁麻疹，罕見(jiàn)紅斑、痤瘡、光過(guò)敏。 11、泌尿生殖系統(tǒng)：常見(jiàn)熱潮紅，偶見(jiàn)尿頻、多尿、月經(jīng)紊亂，罕見(jiàn)排尿困難。 6-17歲兒童患者 臨床對(duì)照試驗(yàn)中兒童患者不良事件的發(fā)生率 國(guó)外一項(xiàng)評(píng)估MAXALT-MLT(默克公司苯甲酸利扎曲普坦口腔崩解片商品名，下同)治療偏頭痛急性發(fā)作不良事件的臨床對(duì)照試驗(yàn)中，共包括1382例6-17歲的兒童患者。其中，977人(72％)至少服用了一個(gè)劑量的MAXALT-MLT和/或安慰劑。兒童偏頭痛急性發(fā)作臨床試驗(yàn)中，MAXALT組與安慰劑組的不良事件發(fā)生率相近，兒童患者不良事件的種類與成人相近。 兒童患者服用MAXALT-MLT的其他相關(guān)不良事件 以下為少見(jiàn)不良事件，因?yàn)橐韵虏涣挤磻?yīng)報(bào)告數(shù)據(jù)的來(lái)源包括開(kāi)放性試驗(yàn)，其因果關(guān)系并不完全可信。而且，不良反應(yīng)報(bào)告的要求和描述不良事件的術(shù)語(yǔ)不相同，這會(huì)影響不良事件發(fā)生率報(bào)告的準(zhǔn)確性。 6-17歲兒童不良事件發(fā)生率即為用藥后發(fā)生不良事件的人數(shù)與使用MAXALT-MLT總?cè)藬?shù)(N=1068)的比值。所報(bào)告的不良事件發(fā)生率均≥1％，或者有理由認(rèn)為該不良事件的發(fā)生與用藥有關(guān)。報(bào)告進(jìn)一步按照系統(tǒng)進(jìn)行了細(xì)化，并按照發(fā)生率的大小依次降序排列。發(fā)生率>1％者為常見(jiàn)不良事件；發(fā)生率為1％-1‰者為不常見(jiàn)的不良事件；發(fā)生率<1‰者則為罕見(jiàn)的不良事件。 全身性：常見(jiàn)——疲勞 耳和迷路障礙：不常見(jiàn)——聽(tīng)力減退 消化系統(tǒng)：常見(jiàn)——腹部不適． 神經(jīng)系統(tǒng)障礙：不常見(jiàn)——協(xié)調(diào)功能異常、注意障礙、暈厥前期表現(xiàn) 精神障礙：不常見(jiàn)——幻覺(jué) 上市后用藥經(jīng)驗(yàn) 下面列舉了臨床使用過(guò)程中出現(xiàn)的和各種監(jiān)測(cè)系統(tǒng)自發(fā)報(bào)告的潛在的嚴(yán)重不良反應(yīng)，這些具有代表性的不良反應(yīng)報(bào)道來(lái)源于利扎曲普坦的國(guó)內(nèi)外應(yīng)用，除了在不良反應(yīng)一節(jié)中已經(jīng)列舉的同時(shí)也包括那些一般的無(wú)需詳述的不良反應(yīng)。由于報(bào)告中列舉的不良反應(yīng)事件來(lái)自于世界各地的上市后臨床應(yīng)用的自發(fā)報(bào)告，所以不能確定這些不良反應(yīng)的發(fā)生率及其與利扎曲普坦的相關(guān)性。 l、心血管系統(tǒng)：心肌缺血，心肌梗死，周圍血管缺血。 2、腦血管?。鹤渲小?3、神經(jīng)/精神：5-羥色胺綜合癥，癲癇。 4、特異感官：味覺(jué)異常。 5、一般：過(guò)敏反應(yīng)，過(guò)敏性/過(guò)敏性反應(yīng)，血管性水腫(如面部水腫，舌腫脹，咽部水腫），哮喘，中毒性表皮溶解壞死癥。

1、心肌缺血，心肌梗塞，變異性心絞痛：由于5-HT1B/1D受體激動(dòng)劑有導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈痙攣的可能性，使用本品時(shí)應(yīng)注意發(fā)生心肌缺血和/或心肌梗死及其他心臟疾病的危險(xiǎn)。對(duì)于存在局部缺血、血管痙攣等冠心病風(fēng)險(xiǎn)因素的患者，建議不要使用本品。如確實(shí)需要使用，應(yīng)在醫(yī)生的監(jiān)護(hù)之下進(jìn)行，首次使用時(shí)應(yīng)同時(shí)進(jìn)行心電圖的監(jiān)測(cè)及心血管功能的評(píng)價(jià)。對(duì)于長(zhǎng)期使用本品及存在冠狀動(dòng)脈疾病的患者，使用本品時(shí)，建議定期進(jìn)行心血管功能評(píng)價(jià)。 2、心律不齊：有服用5-HT1受體激動(dòng)劑幾小時(shí)后發(fā)生威脅生命的心率紊亂包括心室心動(dòng)過(guò)速、心室顫動(dòng)導(dǎo)致死亡的報(bào)道。如果這些癥狀發(fā)生應(yīng)立即停藥。 3、服用本品可能導(dǎo)致胸腔、喉嚨、頸部或顎部緊縮感壓迫感等癥狀，對(duì)出現(xiàn)此癥狀的患者應(yīng)排除冠心病和變異型心絞痛后方可再次給藥。 4、腦血管疾病：應(yīng)用5-HT1受體激動(dòng)劑可能會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的腦血管不良反應(yīng)，包括：腦出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血、卒中甚至死亡。患者多數(shù)誤以為自己的癥狀為偏頭痛，從而導(dǎo)致了不良反應(yīng)的發(fā)生。偏頭痛會(huì)增加患者同時(shí)發(fā)生腦血管疾病的可能性。腦血管疾病發(fā)生時(shí)，請(qǐng)立即停止用藥。 5、其他血管痙攣反應(yīng)：5-HT1受體激動(dòng)劑可能會(huì)引起非冠狀血管痙攣反應(yīng)，如外周血管缺血性疾病，胃腸道血管缺血性疾病和梗塞(伴隨腹痛和出血性腹瀉)、脾梗塞和雷諾氏綜合征。服用本品發(fā)生這種非冠狀血管痙攣反應(yīng)后，再次給藥前需排除發(fā)生血管痙攣的可能。 6、藥物使用過(guò)度的頭痛：過(guò)度使用急性偏頭痛藥物(比如麥角胺，曲普坦，類罌粟堿或者聯(lián)合給藥，每月給藥10天甚至10天以上)可以導(dǎo)致頭痛更劇烈。藥物使用過(guò)度的頭痛可以表現(xiàn)為偏頭痛樣的每天頭痛，或者偏頭痛的發(fā)作頻率會(huì)顯著增加。戒毒和戒毒治療(經(jīng)常會(huì)有短暫的頭痛加劇)包括戒除過(guò)量使用藥物，對(duì)患者來(lái)說(shuō)是必要的。 7、5-羥色胺綜合癥：曲普坦類藥物能引起5-羥色胺綜合癥，特別是在聯(lián)合使用選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)或5-羥色胺與去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRIs)，或三環(huán)抗抑郁劑(TCAs)，和單胺氧化酶(MAO)抑制劑時(shí)。5-羥色胺綜合癥可能引起的癥狀包括精神狀態(tài)改變(如激動(dòng)，幻覺(jué)，昏迷)，自律神經(jīng)失調(diào)(如心動(dòng)過(guò)速，血壓不穩(wěn)定，體溫過(guò)高)，神經(jīng)肌肉異常(如反射亢進(jìn)，不協(xié)調(diào))和/或胃腸道癥狀(如惡心，嘔吐，腹瀉)。上述癥狀可以在給予一個(gè)新的或者更大的劑量的血清素藥物后在幾分鐘到幾小時(shí)內(nèi)發(fā)生。如果有上述5-羥色胺綜合癥的跡象要立即停止用藥。 8、血壓增高：5-HT1受體激動(dòng)劑會(huì)顯著升高患者的血壓，包括高血壓危象在內(nèi)的不良反應(yīng)已經(jīng)有所報(bào)道，且不管患者是否患有高血壓，但這種不良反應(yīng)發(fā)生的概率較低。本品禁用于未經(jīng)控制的高血壓患者。 9、其他：本品僅用于已經(jīng)確診的偏頭痛患者，若病人對(duì)本品的首次給藥沒(méi)行反應(yīng)，再次給藥前應(yīng)進(jìn)行偏頭痛的重新診斷。 腎功能損害正在透析的患者、中度肝功能不全患者慎用本品。 若患者同時(shí)服用可能改變利扎曲普坦吸收、代謝或排泄的藥物，使用本品時(shí)應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測(cè)。 本品的化學(xué)特性能與黑色素結(jié)合并有向含黑色素的組織(如眼睛)蓄積的可能，引起組織中毒，故長(zhǎng)期使用本品應(yīng)注意監(jiān)測(cè)可能對(duì)眼睛的損害。 本品對(duì)于叢集性頭痛的安全性和有效性尚未建立。

1、低血容量病人需進(jìn)行糾正或嚴(yán)密觀察下使用替米沙坦片。 2、肝功能損傷：替米沙坦的排泄主要是通過(guò)膽汁分泌，膽汁淤阻或肝功能不全的病人清除率下降，這些病人應(yīng)慎用替米沙坦。當(dāng)調(diào)整的劑量低于40mg時(shí)，需考慮更換藥物。 3、腎功能損傷：腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)抑制作用可能引起個(gè)別易感病人的腎功能改變。當(dāng)病人腎功能與RAAS有關(guān)時(shí)(如病人發(fā)生充血性心衰時(shí))，以血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑和血管緊張素受體拮抗劑治療時(shí)可引起少尿和/或進(jìn)展性氮質(zhì)血癥，偶見(jiàn)急性腎衰和/或死亡。病人接受替米沙坦治療時(shí)可能出現(xiàn)相似情況。 單側(cè)或雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄病人應(yīng)用ACEI治療的研究表明，患者血清肌酐或血尿素氮水平升高。尚無(wú)單側(cè)或雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄病人長(zhǎng)期使用替米沙坦片治療的數(shù)據(jù)，病人接受替米沙坦治療時(shí)可能出現(xiàn)與ACEI相似的情況。