利伐沙班片

酒石酸羅格列酮片

本品主要成份為利伐沙班。化學名稱：5-氯-氮-（｛（5S）-2-氧-3-［-4-（3-氧-4-嗎啉基)苯基］-1，3-唑烷-5-基｝甲基)-2-噻吩-羧酰胺化學結構式：分子式：C19H18ClN3O5S分子量：435.89

本品活性成份為酒石酸羅格列酮。 ?化學名稱：（±）-5-[[4-[2-（甲基-2-吡啶氨基）乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮L（+）-酒石酸鹽 ?分子式：C18H19N3O3S·C4H6O6 ?分子量：507.51

揚子江藥業集團廣州海瑞藥業有限公司

山東魯抗醫藥股份有限公司

國藥準字H20203299

國藥準字H20090196

1.用于擇期髖關節或膝關節置換手術成年患者，以預防靜脈血栓形成(VTE)。 2.用于治療成人深靜脈血栓形成(DVT),降低急性DVT后DVT復發和肺栓塞（PE）的風險。 3.用于具有一種或多種危險因素（例如：充血性心力衰竭、高血壓、年齡≥75歲、糖尿病、卒中或短暫性腦缺血發作病史）的非瓣膜性房顫成年患者，以降低卒中和全身性栓塞的風險。 在使用華發林治療控制良好的條件下，與華法林相比，利伐沙班在降低卒中及全身性栓塞風險方面的相對有效性的數據有限。

本品僅適用于其他降糖藥無法達到血糖控制目標的2型糖尿病患者。單一服用本品，并輔以飲食控制和運動，可控制2型糖尿病患者的血糖。 對于飲食控制和運動加服本品或單一抗糖尿病藥物，而血糖控制不佳的2型糖尿病患者，本品可與二甲雙胍或磺酰脲類藥物聯合應用。對服用最大推薦劑量二甲雙胍或磺酰脲類藥物，且血糖控制不佳的患者，本品不可替代原抗糖尿病藥物，則需在其基礎上聯合應用。 飲食控制是2型糖尿病治療的措施之一。限制熱量、減輕體重和增加運動均有助于提高胰島素的敏感性，因而其不僅是2型糖尿病治療的基本治療，且可有效地保持藥物療效。在開始服用本品前，應診治影響血糖控制的病癥，如感染。

利伐沙班給藥方式：口服。利伐沙班10mg可與食物同服，也可以單獨服用。利伐沙班15mg或20mg片劑應與食物同服。預防擇期髖關節或膝關節置換手術成年患者的靜脈血栓形成推薦劑量為口服利伐沙班10mg，每日1次。如傷口已止血，首次用藥時間應在手術后6～10小時之間。對于接受髖關節大手術的患者，推薦治療療程為35天。對于接受膝關節大手術的患者，推薦治療療程為12天。如果發生漏服，患者應立即服用利伐沙班，并于次日繼續每日服藥一次。治療DVT，降低急性DVT后DVT復發和PE的風險急性DVT的初始治療推薦劑量是前三周15mg每日兩次，之后維持治療及降低DVT復發PE風險的劑量是20mg每日一次，如表1所示。表1利伐沙班片用于DVT的給藥方案在謹慎評估治療獲益與出血風險之后，應根據個體情況確定治療持續時間。應基于一過性危險因素（如：近期接受手術、創傷、制動）進行短期治療（3個月），并應基于永久性危險因素或者特發性DVT進行長期治療。對于該適應癥，使用利伐沙班超過12個月的經驗尚不充足。如果在15mg每日兩次治療期間（第1-21天）發生漏服，患者應立即服用利伐沙班，以確保每日服用30mg利伐沙班。這種情況下可能需一次服用兩片15mg片劑。之后，應依照用藥建議繼續接受常規的15mg每日兩次給藥。如果在20mg每日一次治療期間（第22天和以后）發生漏服，患者應立即服用利伐沙班，之后應依照推薦劑量繼續接受每日一次給藥。不應為了彌補漏服的劑量而在一日之內將劑量加倍。用于非瓣膜性房顫成年患者，降低卒中和全身性栓塞的風險推薦劑量是20mg每日一次，該劑量同時也是最大推薦劑量，對于低體重和高齡（>75歲）的患者，醫師可根據患者的情況，酌情使用15mg每日一次。在利伐沙班預防卒中和全身栓塞的獲益大于出血風險的情況下，應接受長期治療（參見[注意事項]）。如果發生漏服，患者應立即服用利伐沙班，并于次日繼續接受每日一次給藥。不應為了彌補漏服的劑量而在一日之內將劑量加倍。因手術及其他干預治療而停藥如果為了降低手術或其他干預過程的出血風險而必須停止抗凝治療，則必須在干預之前的至少24小時停止使用利伐沙班，以降低出血風險。在決定是否將某個干預過程延遲至利伐沙班最后一次給藥24小時后時，必須權衡出血風險的升高與干預治療的緊迫性。考慮到利伐沙班起效快，在手術或其他干預過程之后，一旦確定已充分止血，應該立即重新使用利伐沙班。如果在手術干預期間或之后無法服用口服藥物，考慮給予非口服抗凝劑。給藥選擇對于不能整片吞服的患者，可在服藥前將10mg、15mg或20mg利伐沙班片壓碎，與蘋果醬混合后立即口服。在給予壓碎的利伐沙班15mg或20mg片劑后，應當立即進食。通過鼻胃管（NG）或胃飼管給藥：當確定胃管在胃內的位置后，也可將10mg、15mg或20mg利伐沙班片壓碎，與50mL水混合成混懸液，通過鼻胃管或胃飼管給藥。由于利伐沙班的吸收依賴于藥物釋放的部位，應避免在胃遠端給藥，因為在胃遠端給藥可能會使藥物吸收下降，從而降低藥物的暴露量。在給予壓碎的利伐沙班15mg或20mg片劑后，應當立即通過腸內營養方式給予食物。壓碎的10mg、15mg或20mg利伐沙班片在水或蘋果醬中可穩定長達4小時。體外相容性研究表明，利伐沙班沒有從混懸液中吸附至PVC或硅膠鼻胃管。從維生素K拮抗劑（VKA）轉換為利伐沙班對降低卒中和全身性栓塞風險的患者，應停用VKA，在國際標準化比值（INR）≤3.0時，開始利伐沙班治療。對治療DVT及降低急性DVT后DVT復發和PE風險的患者，應停用VKA，在國際標準化比值（INR）≤2.5時，開始利伐沙班治療。將患者接受的治療從VKA轉換為利伐沙班時，INR值會出現假性升高，但并不是衡量利伐沙班抗凝活性的有效指標，因此，不建議使用INR來評價利伐沙班的抗凝活性。從利伐沙班轉換為維生素K拮抗劑（VKA）利伐沙班轉換為VKA期間可能出現抗凝不充分的情況。轉換為任何其他抗凝劑的過程中都應確保持續充分抗凝作用。應注意利伐沙班可促進INR升高。對于從利伐沙班轉換為VKA的患者，應聯用VKA和利伐沙班，直至INR≥2.0.在轉換期的前兩天，應使用VKA的標準起始劑量，隨后根據INR檢查結果調整VKA的給藥劑量。患者聯用利伐沙班與VKA時，檢測INR應在利伐沙班給藥24小時后，下一次利伐沙班給藥之前進行。停用利伐沙班后，至少在末次給藥24小時后，可檢測到可靠的INR值。從非口服抗凝劑轉換為利伐沙班對正在接受非口服抗凝劑的患者，非持續給藥的（例如皮下注射低分子肝素），應在下一次預定給藥時間前0-2小時開始服用利伐沙班，持續給藥的（例如靜脈給藥的普通肝素），應在停藥時開始服用利伐沙班。從利伐沙班轉換為非口服抗凝劑停用利伐沙班，并在利伐沙班下一次預定給藥時間給予首劑非口服抗凝劑。特殊人群腎功能損害的患者輕度腎功能損害（肌酐清除率CrCl：50-80mL/min）的患者，無需調整利伐沙班劑量。中度（肌酐清除率30-49mL/min）或重度腎功能損害（肌酐清除率15-29mL/min）患者，推薦下列劑量：-對于擇期髖關節或膝關節置換術的成年患者以預防靜脈血栓形成時，中度腎功能損害（肌酐清除率30-49mL/min）者無需調整劑量。避免在CrCl<30mL/min的患者中使用利伐沙班。-用于治療DVT后DVT復發和PE的風險時：前三周，患者應接受15mg每日兩次。此后，推薦劑量為20mg，每日一次。如果評估得出患者的出血風險超過DVT復發及PE的風險，必須考慮將劑量從20mg每日一次，降為15mg每日一次。使用15mg的建議基于PK模型，尚無臨床研究。在CrCl<30mL/min的患者中應避免使用利伐沙班。-用于非瓣膜性房顫成年患者以降低卒中和全身性栓塞的風險時，推薦劑量為15mg每日一次。不建議肌酐清除率＜15mL/min的患者使用利伐沙班。肝功能損害的患者有凝血異常和臨床相關出血風險的肝病患者，包括達到ChildPughB級和C級的肝硬化患者，禁用利伐沙班。性別無需調整劑量。

糖尿病的治療應個體化。所有患者應從最低推薦劑量開始服用。進一步增加本品劑量應根據...

利伐沙班禁用于下述患者：1.對利伐沙班或片劑中任何輔料過敏的患者。2.有臨床明顯活動性出血的患者。3.具有大出血顯著風險的病灶或病情，例如目前或近期患有胃腸道潰瘍，存在出血風險較高的惡性腫瘤，近期發生腦部或脊椎損傷，近期接受腦部、脊椎或眼科手術，近期發生顱內出血，已知或疑似的食管靜脈曲張，動靜脈畸形，血管動脈瘤或重大脊椎內或腦內血管畸形。4.除了轉換抗凝治療，或給予維持中心靜脈或動脈導管通暢所需劑量普通肝素（UFH）的特殊情況之外，禁用任何其他抗凝劑的伴隨治療，例如UFH、低分子肝素（依諾肝素、達肝素等）、肝素衍生物（磺達肝癸鈉等）、口服抗凝劑（華法林、阿哌沙班、達比加群等）。5.伴有凝血異常和臨床相關出血風險的肝病患者，包括達到ChildPughB和C級的肝硬化患者。6.孕婦及哺乳期婦女。

據國外研究資料報道：在臨床試驗中，約4600名2型糖尿病患者接受馬來酸羅格列酮治療，其中3300人治療達6個月以上，2000人治療達12個月以上。由于馬來酸羅格列酮與本品具有相同的活性成份，國內臨床研究表明兩者具有相似的安全性，因此，本品的不良反應可參照馬來酸羅格列酮資料。 少數患者服用羅格列酮后可出現輕-中度的貧血和水腫，但毋需中斷羅格列酮的治療。雙盲試驗中，貧血的發生率分別為：羅格列酮組1.9%，安慰劑組0.7%，磺酰脲類組0.6%，二甲雙胍組2.2%；水腫的發生率分別為：羅格列酮組4.8%，安慰劑組1.3%，磺酰脲類組1.0%，二甲雙胍組2.2%。羅格列酮與磺酰脲類藥物或二甲雙胍合用時，所發生的不良反應類型與單用羅格列酮相似。 羅格列酮與二甲雙胍合用，貧血的發生率為7.1%，明顯高于單用羅格列酮或與磺酰脲類藥物合用，這可能與該組病人基線血紅蛋白/血球壓積水平較低有關(參見實驗室結果異常-血液學部分)。 實驗室結果異常 血液學：羅格列酮可致患者的平均血紅蛋白和紅細胞壓積下降，且與劑量相關(個別試驗中，平均血紅蛋白和血球壓積的減少可分別達到1g/dL和3.3%)。單用羅格列酮或與二甲

孕婦及哺乳期婦女用藥：妊娠分類C：給予妊娠早期的大鼠羅格列酮，對著床或胚胎無影響，但在妊娠中晚期給藥，可引起大鼠和家兔胚胎死亡和生長遲滯，分別給予大鼠和家兔羅格列酮3毫克/公斤和100毫克/公斤/日(分別相當于人日服最大推薦劑量AUC的20和75倍)，未發現致畸作用。 給予大鼠羅格列酮3毫克/公斤/日可引起其胎盤病變。大鼠妊娠和哺乳期間連續給藥可引起窩仔數減少，新生鼠成活力下降和出生后生長遲緩，但生長遲滯可于青春期后改善。羅格列酮0.2毫克/公斤/日和15毫克/公斤/日分別為大鼠和家兔的胎盤、胚胎/胎仔及

1.用于擇期髖關節或膝關節置換手術成年患者，以預防靜脈血栓形成(VTE)。 2.用于治療成人深靜脈血栓形成(DVT),降低急性DVT后DVT復發和肺栓塞（PE）的風險。 3.用于具有一種或多種危險因素（例如：充血性心力衰竭、高血壓、年齡≥75歲、糖尿病、卒中或短暫性腦缺血發作病史）的非瓣膜性房顫成年患者，以降低卒中和全身性栓塞的風險。 在使用華發林治療控制良好的條件下，與華法林相比，利伐沙班在降低卒中及全身性栓塞風險方面的相對有效性的數據有限。

本品僅適用于其他降糖藥無法達到血糖控制目標的2型糖尿病患者。單一服用本品，并輔以飲食控制和運動，可控制2型糖尿病患者的血糖。 對于飲食控制和運動加服本品或單一抗糖尿病藥物，而血糖控制不佳的2型糖尿病患者，本品可與二甲雙胍或磺酰脲類藥物聯合應用。對服用最大推薦劑量二甲雙胍或磺酰脲類藥物，且血糖控制不佳的患者，本品不可替代原抗糖尿病藥物，則需在其基礎上聯合應用。 飲食控制是2型糖尿病治療的措施之一。限制熱量、減輕體重和增加運動均有助于提高胰島素的敏感性，因而其不僅是2型糖尿病治療的基本治療，且可有效地保持藥物療效。在開始服用本品前，應診治影響血糖控制的病癥，如感染。

以下不良反應同時在本說明書的其他章節討論：?在非瓣膜性房顫患者中提前停藥后卒中風險升高（參見[警示語]及[注意事項])?出血風險（參見[注意事項])?脊柱/硬膜外外血腫（參見[警示語]及注意事項])臨床試驗由于臨床試驗實施的條件不同，在一種藥物的臨床試驗中觀察到的不良反應發生率不能與在另一種藥物的臨床試驗中觀察到的發生率直接對比，且可能無法反映臨床實踐中觀察到的發生率。在針對已獲批的適應癥的臨床開發期間，有16326名患者使用利伐沙班。包括7111名接受利伐沙班15mg或20mg口服，每日一次治療，平均持續19個月（5558名持續12個月以及2512名持續24個月）以降低非瓣膜性房顫卒中及全身性栓塞風險的患者（ROCKETAF);4728名接受利伐沙班15mg口服，每日兩次，持續三周，之后20mg口服，每日一次(EINSTEINDVT、EINSTEINPE)或接受20mg口服，每日一次（EINSTEINExtension研究）以治方DVT、PE,并降低DVT復發和PE風險的患者；4487名接受利伐沙班10mg口服，每日一次治療以預防髖關節或膝關節置換手術后DVT的患者（RECORD1-3)。出血：使用利伐沙班時最常見的不良反應為出血（參見[注意事項])。用于非瓣膜性房顫成年患者,降低卒中和全身性栓塞的風險在ROCKETAF試驗中，與永久性停藥相關的最常見的不良反應為出血事件，發生率為利伐沙班組4.3％、華法林組3.1％。在兩個治療組中因非出血不良事件而停藥的發生率接近。表2顯示了在ROCKETAF研究中經歷各種類型出血事件的患者人數。表2.在ROCKETAF臨床試驗研究中的出血事件*?對于所有子類型的大出血，單一出血事件可能在不止一行中顯示，且單個患者可能有不止一例的事件。?定義為與血紅蛋白降低≧2g/dL、輸注≧2單位濃縮紅細胞或全血、重要部位出血或與致死性結果有關的臨床上明顯的出血。出血性卒中在出血及療效事件均進行了計數。剔除出血性卒中后的大出血發生率為利伐沙班組3.3/100患者-年相比華法林組2.9/100患者-年。??大多數事件為頗內事件，且同時包括脊柱內、眼內、心包、關節內、伴有間室綜合征的肌肉內事件，或腹膜后事件。治存深靜脈血栓形成(DVT)、肺栓塞(PE)以及降低DVT及PE復發的風險EINSTEINDVT及EINSTEINPE研究在匯總的EINSTEINDVT及EINSTEINPE臨床研究中，導致永久性停藥的最常見的不良反應為出血事件，利伐沙班相比依諾肝素/維生素K拮抗劑（VKA)的發生率分別為1.7％比1.5％。接受利伐沙班治療的患者平均療程為208天，接受依諾肝素/VKA治療的患者平均療程為204天。表3顯示了EINSTEINDVT及EINSTEINPE研究的匯總分析中經歷大出血事件的患者人數。表3.EINSTEINDVT及EINSTEINPE臨床試驗研究匯總分析中的大出血事件*在隨機分配后并直至最后一次研究藥物給藥的2天發生的出血事件。盡管一名患者可能發生2例或更多的事件，該患者在同一類別中僅計算—次。EINSTEINDVT及EINSTEINPE研究中的治療計劃：利伐沙班15mg,每日兩次，持續三周，之后20mg口服，每日一次；依諾肝素/VKA[依諾肝素：lmg/kg每日兩次，VKA：個體化調整劑量以實現目標INR2.5(范圍：2.0-3.0)]。在任何匯總的治療組中至少>2名受試者發生治療中出現的大出血事件。*造成Hb降低≧2g/dL及/或輸注≧2單位的全血或濃縮紅細胞的大出血，致死性或重要器官內的大出血除外。EINSTEINExtension研究在EINSTEINExtension臨床研究中，導致永久性停藥的最常見的不良反應為出血事件，在利伐沙班組中的發生率為1.8％,相比之下安慰劑治療組發生率為0.2％。利伐沙班組及安慰劑治療組的平均療程均為190天。表4顯示了EINSTEINExtension研究中經歷大出血事件的患者人數。表4.EINSTEINExtension臨床試驗研究中的出血事件*在隨機分配后并直至最后一次研究藥物給藥的2天發生的出血事件。盡管一名患者可能發生2例或更多的事件，該患者在同一類別中僅計算—次。治療計劃：利伐沙班20mg,每日一次，匹配安慰劑，每日一次。未發生致死性或重要器官內出血事件。在髖關節或膝關節置換手術后預防腎靜脈血栓形成在RECORD臨床試驗中，導致永久性停藥的不良反應的總體發生率在利伐沙班組中為3.7％。表5中列出在RECORD臨床試驗的患者中觀察到的大出血事件發生率及任何出血事件。表5.在髖關節及膝關節置換手術的患者中的出血事件*(RECORD1-3)在第一劑雙盲研究用藥（可能在活性藥物給藥之前）之后的任何時間直至最后一劑雙盲研究用藥的兩天內發生的出血事件。患者可能有不止一例事件。包括RECORD2的安慰劑對照階段，依諾肝素的劑量為40mg每日一次(RECORD1-3)包括大出血事件在利伐沙班治療后，大多數大出血（≧60％)發生于手術后的第一周內。其他不良反應在EINSTEINExtension研究中，接受利伐沙班治療的患者拫告的≧1％非出血性不良反應參見表6。表6.在EINSTEINExtension臨床試驗研究中，接受利伐沙班治療的患者中報告的≧1％的其他不良反應*在首次給藥之后并直至最后一次給藥的2天內發生的不良反應（利伐沙班相比安慰劑的相對危險>1.5)。發生率基于患者人數，而非事件數量。盡管一名患者可能發生2例或更多的臨床不良反應，該患者在同一類別中僅計算一次。同一名患者可能出現在不同類別中。表7列出了在RECORD1-3研究中接受利伐沙班治療的患者報告的≧1％的非出血性不良反應。表7.在RECORD1-3臨床試驗研究中接受利伐沙班治療的患者報告的≧1％的其他不良反應*在第—劑雙盲給藥（可能在活性藥物給藥之前）之后的任何時間直至最后一劑雙盲研究用藥的兩天內發生的不良反應。包括RECORD2的安慰劑對照階段，依諾肝素的劑量為40mg每日一次(RECORD1-3)其他臨床試驗：在一項對接受利伐沙班10mg片劑的內科急癥患者進行的研究中，觀察到肺出血及伴有支氣管擴張的肺出血病例。上市后不良反應如下不良反應是在利伐沙班被批準后發現的。由于這些反應來自自發拫告（群體人數不確定）,往往不能準確評估它們的頻率以及與藥物暴露的因果關系。血液及淋巴系統疾病：粒細胞缺乏癥、血小板減少胄腸道疾病：腹膜后出血肝膽疾病：黃疸、膽汁淤積、肝炎（含肝細胞損傷）免疫系統疾病：超敏反應、過敏反應、過敏性休克、血管性水腫神經系統疾病：腦出血、硬膜下血腫、硬膜外血腫、輕偏癱皮膚及皮下組織:Stevens-Johnson綜合征

1.藥理作用 酒石酸羅格列酮為羅格列酮的酒石酸鹽，以下為羅格列酮的作用。 2型糖尿病的主要病理生理學特征為胰島素抵抗。本品屬噻唑烷二酮類抗糖尿病藥。通過提高靶組織對胰島素的敏感性而有效地控制血糖。本品為過氧化物酶體增殖激活受體γ（PPAR-γ，peroxisome proliferator-activated receptor-gamma）的高選擇性、強效激動劑。人體內胰島素的主要靶組織如肝臟、脂肪和肌肉組織中，均存在PPAR受體。本品激活PPAR-γ核受體，可參與葡萄糖生成、轉運和利用的胰島素反應基因的轉錄進行調控。此外，PPAR-γ反應基因（PPAR-γ-responsive genes）也參與脂肪酸代謝的調節。臨床研究中空腹血糖（FPG）和HbAlc的檢測結果表明，該藥可改善血糖控制情況，同時伴有血胰島素和C肽水平降低，也可使餐后血糖和胰島素水平下降。本品對血糖控制的改善作用較持久，可維持達52周。 本品的抗糖尿病作用已在2型糖尿病的動物模型（由于靶組織的胰島素抵抗而出現高血糖癥和/或糖耐量降低）中得到提示，可有效降低ob/ob肥胖小鼠、db/db糖尿病小鼠和Zucker肥胖大鼠

詳見說明書，請仔細閱讀并遵醫囑。

鑒于羅格列酮僅在胰島素存在的條件下才可發揮作用，故本品不宜用于1型糖尿病或糖尿病酮癥酸中毒患者。 本品與胰島素或其它口服降糖藥合用時，患者有發生低血糖的危險，必要時可減少合用藥物的劑量。 排卵：本品同其它噻唑烷二酮類藥物一樣，可使伴有胰島素抵抗的絕經前期和無排卵型婦女恢復排卵。隨著胰島素敏感性的改善，女性患者如不注意避孕，則有妊娠的可能。 雖然臨床前研究發現本品可致激素水平失調(見致癌性、致突變性和對生育能力的影響章節)，但此改變的臨床意義尚不清楚。一旦出現月經紊亂，則應權衡是否繼續使用本品。 血液學：羅格列酮單藥治療或與二甲雙胍合用對照臨床試驗中，可見血紅蛋白和紅細胞壓積下降(個別試驗中，平均血紅蛋白和血球壓積的減少可分別達到1.0g/dl和3.3%)。此改變主要出現于服藥開始的4-8周，而后相對保持恒定。服用羅格列酮患者可見輕度白細胞計數減少。上述改變可能與血容量增加有關，無臨床意義(詳見不良反應 實驗室異常章節)。 水腫：水腫患者應慎用本品。在健康志愿者參加的臨床試驗中，受試者服用羅格列酮8毫克/日，一日一次，連續服用8周。結果表明，與安慰劑組相比，給藥組平均血容量增加(1.8m