凱萊通(鹽酸替扎尼定片)

草酸艾司西酞普蘭片

本品主要成份為鹽酸替扎尼定，其化學名為5-氯-4-（2-咪唑啉-2氨基）-2,1,3-芐硫噻嗪鹽酸鹽。

本品主要成份為草酸艾司西酞普蘭。

四川科瑞德制藥股份有限公司

西安楊森制藥有限公司

國藥準字H20050788

國藥準字J20150119

鹽酸替扎尼定片為中樞性骨骼肌松弛藥，用于： （1） 下列疾病造成的疼痛性肌痙攣的改善-頸、肩及腰部疼痛等局部疼痛綜合征。 （2） 下列疾病引起的中樞性肌強直-腦血管意外、手術(shù)后遺癥（脊髓損傷、大腦損傷）、脊髓小腦變性、多發(fā)性硬化癥、肌萎縮性側(cè)索硬化癥等。

治療抑郁癥。治療伴有或不伴有廣場恐怖癥的驚恐障礙。

用于疼痛性肌痙攣時：口服。一次2mg，一日3次。并根據(jù)年齡、癥狀酌情增減。用于中樞性肌強直時：應根據(jù)患者需要而作劑量調(diào)整。初始劑量不應超過一日6mg（分三次服用），并可每隔半周或一周逐漸增加2－4mg。通常一日12－24mg（分3－4次服用）的用量已可獲得良好的療效；每天的總量不能超過36mg。

1.用法:口服，可以與食物同服。2.用量:抑郁癥:每日1次。常用劑量為每日10mg，根據(jù)患者的個體反應，每日最大劑量可以增加至20mg。通常2-4周即可獲得抗抑郁療效。癥狀緩解后，應持續(xù)治療至少6個月以鞏固療效。伴有或不伴有廣場恐怖癥的驚恐障礙:每日1次。建議起始劑量為每日5mg，持續(xù)一周后增加至每日10mg。根據(jù)患者的個體反應，劑量還可以繼續(xù)增加至最大劑量每日20mg。治療約3個月可取得最佳療效。療程一般持續(xù)數(shù)月。老年患者(＞65歲):推薦以上述常規(guī)起始劑量的半量(5mg)開始治療，每日最大劑量不應超過10mg。兒童和青少年(＜18歲):本品不適用于兒童和18歲以下的青少年。腎功能降低者:輕中度腎功能降低者不需要調(diào)整劑量，嚴重腎功能降低的患者(CLCR＜30ml/分鐘)慎用。肝臟功能降低者 :建議起始劑量每日5mg，持續(xù)治療2周。根據(jù)患者的個體反應，劑量可以增加至每日10mg。建議對肝功能嚴重降低的患者需注意并進行特別謹慎的增加劑量。細胞色素P450 2C19(CYP2C19)慢代謝者:對于已知是CYP2C19慢代謝的患者，建議起始劑量每日5mg，持續(xù)治療2周，根據(jù)患者的個體反應，可

1、對鹽酸替扎尼定及其他組份過敏的病人禁用。2、禁止替扎尼定與氟伏沙明或環(huán)丙沙星（細胞色素氧化酶P4501A2抑制劑）同時使用。臨床研究顯示替扎尼定與氟伏沙明或環(huán)丙沙星同時使用時藥物代謝動力學參數(shù)（曲線下面積AUC、消除半衰期t1/2、血藥最大濃度Cmax、口服生物利用度）有所升高，而血漿清除率有所減低。這種藥物代謝動力學相互作用可能導致嚴重的不良事件

國外文獻報道，不良反應多發(fā)生在開始治療的第1-2周，持續(xù)治療后不良反應的嚴重程度和發(fā)生率都會降低。 長期使用SSRI類藥物治療突然停藥后，有些患者會出現(xiàn)撤藥反應，盡管停止治療后可能發(fā)生撤藥反應，現(xiàn)有的臨床前和臨床證據(jù)都沒有顯示SSRI類藥物可以導致依賴。 對本品的撤藥反應還沒有進行系統(tǒng)評價，已經(jīng)觀察到西酞普蘭的撤藥反應，表現(xiàn)為：頭暈、頭痛和惡心，大部分表現(xiàn)輕微，而且是自限性。 在國外開展的雙盲安慰劑對照研究中，本品下列不良反應的發(fā)生明顯多于安慰劑，所列的發(fā)生率未經(jīng)安慰劑校正。 下列為SSRI類藥物的不良反應： 心血管系統(tǒng)-體位性低血壓 代謝和營養(yǎng)-低鈉血癥，抗利尿激素分泌異常 眼部-視覺異常 胃腸道系統(tǒng)-惡心、嘔吐、口干、腹瀉、食欲缺乏 全身癥狀-失眠、頭暈、疲乏、困倦和過敏反應 肝膽系統(tǒng)-肝臟功能檢查異常 肌肉骨骼系統(tǒng)-關(guān)節(jié)痛和肌痛 神經(jīng)系統(tǒng)-癲癇發(fā)作、震顫、運動障礙、5-羥色胺綜合征 精神病性障礙-幻覺、躁狂、意識混亂、激越、焦慮、人格改變、驚恐發(fā)作、神經(jīng)質(zhì) 腎臟和泌尿系

孕婦及哺乳期婦女用藥：1.孕婦：目前尚無本品用于孕婦的臨床資料。在大鼠的生殖毒理研究中觀察了其致畸效應，未發(fā)現(xiàn)畸形發(fā)生率增加。對人體的危險性尚不清楚，因而本品不應用于孕婦，如有臨床需要，只有在慎重考慮其風險/利益后方可使用。2.哺乳期婦女：草酸艾司西酞普蘭可在乳汁中分泌，哺乳婦女不應接受本品治療或在用藥期間停止哺乳。兒童用藥：抗抑郁藥不適用于兒童和18歲以下的青少年。在兒童和18歲以下的青少年的臨床試驗中，發(fā)現(xiàn)給藥組發(fā)生與自殺行為相關(guān)的行為（自殺企圖和自殺意念）和敵意（攻擊性，對抗行為和易怒）的頻率高于安慰劑組。即使進行臨床試驗，仍需密切監(jiān)測患者的自殺行為。老年用藥：65歲以上的老年患者，推薦以上述常規(guī)起始劑量的半量（5mg）開始治療，每日最大劑量不應超過10mg。參見【用法用量】。

鹽酸替扎尼定片為中樞性骨骼肌松弛藥，用于： （1） 下列疾病造成的疼痛性肌痙攣的改善-頸、肩及腰部疼痛等局部疼痛綜合征。 （2） 下列疾病引起的中樞性肌強直-腦血管意外、手術(shù)后遺癥（脊髓損傷、大腦損傷）、脊髓小腦變性、多發(fā)性硬化癥、肌萎縮性側(cè)索硬化癥等。

治療抑郁癥。治療伴有或不伴有廣場恐怖癥的驚恐障礙。

據(jù)文獻報道：1、導致治療終止的一般性的不良事件：在多劑量，安慰劑對照的臨床研究中，264名病人給予替扎尼定，261名給予安慰劑，藥物處理組中包括幾種嚴重的不良事件在內(nèi)的不良反應的發(fā)生比安慰劑對照組頻率更高。多劑量安慰劑對照研究中，由于不良反應的發(fā)生而中途停止給藥的患者在接受替扎尼定治療的264名病人中有45名（17％），給予安慰劑的261名患者中有13名（5％）。當退出治療后，他們常常敘述有2個或以上的停止服藥的理由。導致停藥的最常出現(xiàn)的不良事件有：疲乏（3％），嗜睡（3％），口干（3％），痙攣程度或張力增加（2％）和頭昏（2％）。其中，乏力，嗜睡/鎮(zhèn)靜，口干和頭昏為最常發(fā)生的與替扎尼定相關(guān)的不良事件，有3/4的病人認為這些不良事件是輕度－中度，1/4的病人認為很嚴重；這些不良事件有劑量依賴性。2、單劑量給予安慰劑對照的142名受試者參與的研究中，除了上述最常見的不良事件之外，還有低血壓和心動過緩（發(fā)生率>2％）。3、研究中觀察到的其他不良反應：在另外的1187例病人臨床研究中觀察替扎尼定的不良事件。這些研究，有的是隨機雙盲，有的是開放研究；有的為安慰劑對照研究，有的則未設立對照組；有的為門診病人，有的為住院病人；有的采用逐漸增量的給藥方案。最后的統(tǒng)計結(jié)果，以COSTART原則為標準，分為全身不良事件和各系統(tǒng)的不良事件。常見不良事件發(fā)生指發(fā)生率超過1/100，少見不良事件指發(fā)生率在1/100~1/1000之間，罕見的不良事件指發(fā)生率在1/1000。應該指出的是，盡管這些不良事件發(fā)生于替扎尼定治療過程中，但是不一定是由該藥引起。（1）全身的不良事件：常見的：發(fā)熱；少見的：變態(tài)反應，念珠菌病，不適，膿腫，頸痛，敗血癥，死亡；罕見的：癌癥，先天性畸形，自殺傾向。（2）心血管系統(tǒng)：少見的：血管擴張，體位性低血壓，暈厥，偏頭痛，心率失常；罕見的：心絞痛，冠狀動脈疾患，心衰，心肌梗塞，靜脈炎，肺拴塞，室早和室速。（3）消化系統(tǒng)：常見的：腹痛，腹瀉，消化不良；少見的：吞咽困難，膽結(jié)石，糞便嵌塞，胃腸脹氣，黑便，胃腸出血，肝炎；罕見的：嘔血，胃腸炎，肝癌，小腸梗阻，肝損害。（4）血液淋巴系統(tǒng)：少見的：淤斑，高膽固醇血癥，貧血，高脂血癥，白細胞減少癥，白細胞增多癥，敗血癥；罕見的：瘀點，紫癜，血小板減少癥，血小板增多癥。（5）營養(yǎng)和代謝系統(tǒng)：少見的：水腫，甲狀腺功能低下，體重減輕；罕見的：腎上腺皮質(zhì)機能不全，高血糖癥，高鉀血癥，低鈉血癥，低蛋白血癥和呼吸性酸中毒。（6）骨骼肌系統(tǒng)：常見的：肌無力，背痛；少見的：病理性骨折，關(guān)節(jié)痛，關(guān)節(jié)炎和滑囊炎。（7）神經(jīng)系統(tǒng)：常見的：抑郁，焦慮，感覺異常；少見的：震顫，情緒不穩(wěn)定，驚厥，麻痹，思維異常，眩暈，怪夢，激動不安，喪失自我感，欣快感，偏頭痛，感覺喪失，自主神經(jīng)功能失調(diào)，神經(jīng)痛；極少見的：癡呆，神經(jīng)病。（8）呼吸系統(tǒng)：少見的：鼻竇炎，肺炎，支氣管炎；罕見的：哮喘。（9）皮膚及附屬器官：常見的：皮疹，出汗，皮膚潰瘍；少見的：瘙癢，皮膚干燥，痤瘡，禿頭，蕁麻疹；罕見的：表皮剝脫，皮炎，單純皰疹，帶狀皰疹，皮膚癌。（10）特殊感覺：少見的：耳痛，耳鳴，耳聾，青光眼，結(jié)合膜炎，眼痛，視神經(jīng)炎，中耳炎，視網(wǎng)膜出血，視野缺損；罕見的：虹膜炎，眼萎縮。（11）泌尿生殖系統(tǒng)：少見的：尿急，膀胱炎，尿潴留，月經(jīng)過多，腎盂腎炎，腎結(jié)石，子宮纖維化擴大，陰道念珠菌感染，陰道炎；罕見的：蛋白尿，糖尿，血尿，宮血。4、藥物成癮與依賴性：還沒進行該藥濫用成癮的人體研究。猴以劑量依賴性的方式給藥時，在超過人最大推薦用量（mg/m2）的35倍時，突然停藥，可產(chǎn)生短暫的戒斷癥狀，此短暫的戒斷癥狀（活動增加，軀體震顫，對人敵對情緒）不能被納洛酮逆轉(zhuǎn)。

1、低血壓：替扎尼定為α2受體激動劑（與可樂定相似），可能引起低血壓。一項單次給藥的臨床研究表明，8mg替扎尼定處理組中2/3的病人收縮壓或者舒張壓下降20％，低血壓在給藥后1h出現(xiàn)，2-3h達高峰，有時伴有心動過緩，直立位低血壓，輕度頭痛/頭昏，極少數(shù)出現(xiàn)暈厥，此低血壓效應為劑量依賴性，在單次劑量大于2mg時，開始監(jiān)測血壓。通過調(diào)整劑量和在調(diào)整劑量前密切注意低血壓的癥狀和體征，明顯的低血壓可能可以大大下降。另外，當病人從臥位轉(zhuǎn)為站立位時，低血壓和體位性低血壓的風險就更大。當合用抗高血壓藥物時更要警惕，不應該與其他的α2受體激動劑合用。在使用時應告知病人，讓患者注意。2、肝功能損害的危險：替扎尼定偶爾可導致肝損害。在設有對照組的臨床研究表明，服用替扎尼定的病人將近5％的患者肝功能檢測指標升高，比正常上限高3倍（如原基礎值升高者則上升2倍多），而正常對照組僅有0.4％的病人出現(xiàn)類似情況。大多數(shù)病例在停藥后迅速恢復，沒有留下后遺影響的報道。偶爾有癥狀表現(xiàn)，如惡心、嘔吐、食欲減低、黃疸。上市后發(fā)現(xiàn)，有3例服用替扎尼定出現(xiàn)肝功能衰竭死亡的報道，1例49歲男性病人，一次6mg，每日三次，服用2周后，出現(xiàn)進行性黃疸和肝大，肝活檢顯示多中心性壞死，沒有嗜酸性細胞浸潤，停止用藥，病人10天后死于肝昏迷；該患者沒有乙型和丙型肝炎的證據(jù)，僅使用過奧沙西泮和雷尼替丁，除了替扎尼定，沒有其他原因可解釋肝的損害。另外2例，同時使用了有損肝功能的藥物。1例同時使用卡馬西平，替扎尼定4mg/天，治療2月后產(chǎn)生膽汁淤積性黃疸，該病人20天后死于肺炎；另1例病人使用了11天的替扎尼定，在發(fā)生迅速而致命的肝功能衰竭之前，還使用了2周的丹曲林。因此，在服用替扎尼定的6個月（1，3，6月）以及6個月后根據(jù)具體的臨床實際情況，應定期檢測病人的轉(zhuǎn)氨酶，并且在已有肝損的病人使用該藥更要謹慎。3、鎮(zhèn)靜作用：通過多劑量設有對照的臨床研究表明，48％的病人主述出現(xiàn)此不良事件，其中10％的患者比較嚴重，而對照組僅有不到1％，并且，鎮(zhèn)靜效應在調(diào)整劑量的第一周后達高峰，在維持給藥期基本穩(wěn)定；單劑量研究發(fā)現(xiàn)，該作用存在劑量依賴性，在服用該藥后30分鐘開始出現(xiàn)，1.5h達高峰，一般持續(xù)6h，劑量過大（16mg）有51％的患者6h后仍昏昏欲睡，對照組或者8mg劑量組僅有13％。鎮(zhèn)靜作用可能干擾病人的日常生活活動。因此，病人應該被告知該藥有鎮(zhèn)靜作用，而某些職業(yè)如駕駛員，操作機械的需要集中注意力病人更應警惕，并同時提醒，如果同時服用其他具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制作用的藥物（如氯苯氨丁酸，苯二氮卓類，乙醇等）時，其鎮(zhèn)靜作用將被加強。4、致幻和精神樣作用：替扎尼定與致幻作用有關(guān)。在兩項北美的臨床研究中，3％（5/170）的患者報告在頭6周內(nèi)有視幻覺或錯覺出現(xiàn)，其多數(shù)人能意識到此現(xiàn)象是非真實的，其中1例發(fā)展為有幻覺的精神病，其中有1例該不良事件持續(xù)到停藥后2周多。5、心血管：犬長期毒性研究（相當于人最大用量）發(fā)現(xiàn)該藥可致QT間期延長和心動過緩；在設有對照的臨床研究中尚未進行心電圖評估；而在單劑量對照研究中，伴隨血壓的降低而出現(xiàn)脈搏率減慢。6、眼科：相當于臨床最大推薦用量的動物研究發(fā)現(xiàn)，替扎尼定引起劑量依賴性的視網(wǎng)膜退化和角膜混濁，但未見于臨床實驗中。7、伴腎損病人的應用：在腎功能損害（肌酐清除率小于25mg/min）的病人，其清除率下降50％，因此使用時要特別注意。在這些病人，單次用量要減少；如果需要較大劑量，則可增加單次用量，而不是增加給藥次數(shù)；在開始使用時就應進行監(jiān)測，而一般不良反應（口干、嗜睡、乏力、頭昏）的加重將是潛在過量的指征。8、不同劑型的替扎尼定其藥物代謝動力學方面存在差異，食物對該藥物代謝動力學也有著復雜的作用。

由于缺乏足夠的臨床資料，因此18歲以下兒童或青少年建議不要使用本品。 下列的特殊警告和慎用適用于各種SSRI類藥物。 矛盾性焦慮：一些驚恐障礙患者在接受抗抑郁藥物治療初期，可能會加重焦慮癥狀，這種矛盾性反應通常在持續(xù)治療兩周后會逐漸減輕。建議降低起始劑量可以減少藥物的這種致焦慮效應。 癲癇發(fā)作：出現(xiàn)癲癇發(fā)作的患者應停止用藥。SSRI類藥物應避免用于不穩(wěn)定的癲癇發(fā)作患者，應該對已經(jīng)得到控制的癲癇發(fā)作患者在治療期間進行監(jiān)測。如果癲癇發(fā)作頻率增加，應該停用SSRI類藥物。 躁狂：SSRI類藥物應慎用于有躁狂或輕躁狂發(fā)作史的患者。轉(zhuǎn)為躁狂發(fā)作的患者應停止使用SSRI類藥物。 糖尿病：對于糖尿病患者，使用SSRI類藥物治療可能會影響對血糖的調(diào)節(jié)。使用胰島素和/或口服降糖藥的患者，需要調(diào)整這些藥物的劑量。 自殺;通常在SSRI類藥物治療的初期可能會增加自殺的風險，這個時期對患者進行密切監(jiān)測非常重要。 低鈉血癥:罕有使用SSRI類藥物出現(xiàn)低鈉血癥(可能是由于抗利尿激素的異常分泌引起的)的報告，通常在停止藥物治療后癥狀緩解。有這類危險的患者如老年人、肝硬化患者或合并已知可以引起低鈉血癥的藥物時，應注意