凱萊通(鹽酸替扎尼定片)

塞來昔布膠囊

本品主要成份為鹽酸替扎尼定，其化學(xué)名為5-氯-4-（2-咪唑啉-2氨基）-2,1,3-芐硫噻嗪鹽酸鹽。

本品主要成份及其化學(xué)名稱為：塞來昔布。

四川科瑞德制藥股份有限公司

江蘇正大清江制藥有限公司

國藥準(zhǔn)字H20050788

國藥準(zhǔn)字H20193414

鹽酸替扎尼定片為中樞性骨骼肌松弛藥，用于： （1） 下列疾病造成的疼痛性肌痙攣的改善-頸、肩及腰部疼痛等局部疼痛綜合征。 （2） 下列疾病引起的中樞性肌強(qiáng)直-腦血管意外、手術(shù)后遺癥（脊髓損傷、大腦損傷）、脊髓小腦變性、多發(fā)性硬化癥、肌萎縮性側(cè)索硬化癥等。

塞來昔布適用于：(1)用于緩解骨關(guān)節(jié)炎(OA)的癥狀和體征。(2)用于緩解成人類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)的癥狀和體征。(3)用于治療成人急性疼痛(AP)。(4)用于緩解強(qiáng)直性脊柱炎的癥狀和體征。

用于疼痛性肌痙攣時(shí)：口服。一次2mg，一日3次。并根據(jù)年齡、癥狀酌情增減。用于中樞性肌強(qiáng)直時(shí)：應(yīng)根據(jù)患者需要而作劑量調(diào)整。初始劑量不應(yīng)超過一日6mg（分三次服用），并可每隔半周或一周逐漸增加2－4mg。通常一日12－24mg（分3－4次服用）的用量已可獲得良好的療效；每天的總量不能超過36mg。

急性疼痛：推薦劑量為第1天首劑400mg，必要時(shí)，可再服200mg；隨后根據(jù)需要，每日兩次，每次200mg。骨關(guān)節(jié)炎：推薦劑量為200mg，每日一次口服或100mg每日兩次口服。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎：推薦劑量為100mg至200mg，每日兩次口服。詳見說明書。

1、對(duì)鹽酸替扎尼定及其他組份過敏的病人禁用。2、禁止替扎尼定與氟伏沙明或環(huán)丙沙星（細(xì)胞色素氧化酶P4501A2抑制劑）同時(shí)使用。臨床研究顯示替扎尼定與氟伏沙明或環(huán)丙沙星同時(shí)使用時(shí)藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)（曲線下面積AUC、消除半衰期t1/2、血藥最大濃度Cmax、口服生物利用度）有所升高，而血漿清除率有所減低。這種藥物代謝動(dòng)力學(xué)相互作用可能導(dǎo)致嚴(yán)重的不良事件

在臨床對(duì)照研究中，已有大約4250例骨關(guān)節(jié)炎(OA)患者，2100例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)患者和1050例術(shù)后疼痛患者接受本品治療。其中超過8500例患者接受的每日總劑量達(dá)200mg(100mg每日兩次或200mg每日一次)或更高，包括400多例患者接受每日總劑量達(dá)800mg(400mg每日兩次)。約有3900例患者接受上述劑量6個(gè)月或6個(gè)月以上，其中約2300例患者達(dá)一年或一年以上，124例達(dá)2年或2年以上。其余詳見說明書。

孕婦及哺乳期婦女用藥：1.致畸作用：妊娠期分級(jí)C級(jí)。在口服劑量150mg/kg/day時(shí)(按AUC0-24計(jì)，暴露劑量約與臨床劑量200mg每日兩次的2倍相當(dāng))，可觀察到胚胎異常的發(fā)生率增加，如：肋骨融合，胸骨節(jié)融合和胸骨節(jié)畸形。在兩項(xiàng)關(guān)于大鼠的研究中，其中一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)在口服劑量30mg/kg/天時(shí)(按AUC0-24計(jì)，暴露劑量約與臨床劑量200mg每日兩次的6倍相當(dāng))，有劑量依賴的膈疝發(fā)生的增加。沒有妊娠婦女應(yīng)用本品的研究。只有當(dāng)考慮潛在的益處大于對(duì)胎兒的危害時(shí)才可考慮在妊娠期使用塞來昔布。2.非致畸作用：大鼠在口服塞來昔布劑量50mg/kg/天時(shí)(按AUC0-24計(jì)，暴露劑量約與臨床劑量200mg每日兩次的6倍相當(dāng))，會(huì)導(dǎo)致著床前、著床后流產(chǎn)和胚胎存活率的降低。此種作用是由于抑制前列腺素合成所致，對(duì)生殖功能并無永久的影響，在臨床正常應(yīng)用下不會(huì)發(fā)生此類情況。目前尚無本品對(duì)動(dòng)脈導(dǎo)管閉合作用的人體研究評(píng)估資料。所以在懷孕的后3個(gè)月內(nèi)要避免使用塞來昔布。3.分娩和生產(chǎn)：大鼠在口服塞來昔布劑量高達(dá)100mg/kg時(shí)(相當(dāng)于按AUC0-24人體在200mg每日兩次時(shí)暴露劑量的約7倍)，無證據(jù)表

鹽酸替扎尼定片為中樞性骨骼肌松弛藥，用于： （1） 下列疾病造成的疼痛性肌痙攣的改善-頸、肩及腰部疼痛等局部疼痛綜合征。 （2） 下列疾病引起的中樞性肌強(qiáng)直-腦血管意外、手術(shù)后遺癥（脊髓損傷、大腦損傷）、脊髓小腦變性、多發(fā)性硬化癥、肌萎縮性側(cè)索硬化癥等。

塞來昔布適用于：(1)用于緩解骨關(guān)節(jié)炎(OA)的癥狀和體征。(2)用于緩解成人類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)的癥狀和體征。(3)用于治療成人急性疼痛(AP)。(4)用于緩解強(qiáng)直性脊柱炎的癥狀和體征。

據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道：1、導(dǎo)致治療終止的一般性的不良事件：在多劑量，安慰劑對(duì)照的臨床研究中，264名病人給予替扎尼定，261名給予安慰劑，藥物處理組中包括幾種嚴(yán)重的不良事件在內(nèi)的不良反應(yīng)的發(fā)生比安慰劑對(duì)照組頻率更高。多劑量安慰劑對(duì)照研究中，由于不良反應(yīng)的發(fā)生而中途停止給藥的患者在接受替扎尼定治療的264名病人中有45名（17％），給予安慰劑的261名患者中有13名（5％）。當(dāng)退出治療后，他們常常敘述有2個(gè)或以上的停止服藥的理由。導(dǎo)致停藥的最常出現(xiàn)的不良事件有：疲乏（3％），嗜睡（3％），口干（3％），痙攣程度或張力增加（2％）和頭昏（2％）。其中，乏力，嗜睡/鎮(zhèn)靜，口干和頭昏為最常發(fā)生的與替扎尼定相關(guān)的不良事件，有3/4的病人認(rèn)為這些不良事件是輕度－中度，1/4的病人認(rèn)為很嚴(yán)重；這些不良事件有劑量依賴性。2、單劑量給予安慰劑對(duì)照的142名受試者參與的研究中，除了上述最常見的不良事件之外，還有低血壓和心動(dòng)過緩（發(fā)生率>2％）。3、研究中觀察到的其他不良反應(yīng)：在另外的1187例病人臨床研究中觀察替扎尼定的不良事件。這些研究，有的是隨機(jī)雙盲，有的是開放研究；有的為安慰劑對(duì)照研究，有的則未設(shè)立對(duì)照組；有的為門診病人，有的為住院病人；有的采用逐漸增量的給藥方案。最后的統(tǒng)計(jì)結(jié)果，以COSTART原則為標(biāo)準(zhǔn)，分為全身不良事件和各系統(tǒng)的不良事件。常見不良事件發(fā)生指發(fā)生率超過1/100，少見不良事件指發(fā)生率在1/100~1/1000之間，罕見的不良事件指發(fā)生率在1/1000。應(yīng)該指出的是，盡管這些不良事件發(fā)生于替扎尼定治療過程中，但是不一定是由該藥引起。（1）全身的不良事件：常見的：發(fā)熱；少見的：變態(tài)反應(yīng)，念珠菌病，不適，膿腫，頸痛，敗血癥，死亡；罕見的：癌癥，先天性畸形，自殺傾向。（2）心血管系統(tǒng)：少見的：血管擴(kuò)張，體位性低血壓，暈厥，偏頭痛，心率失常；罕見的：心絞痛，冠狀動(dòng)脈疾患，心衰，心肌梗塞，靜脈炎，肺拴塞，室早和室速。（3）消化系統(tǒng)：常見的：腹痛，腹瀉，消化不良；少見的：吞咽困難，膽結(jié)石，糞便嵌塞，胃腸脹氣，黑便，胃腸出血，肝炎；罕見的：嘔血，胃腸炎，肝癌，小腸梗阻，肝損害。（4）血液淋巴系統(tǒng)：少見的：淤斑，高膽固醇血癥，貧血，高脂血癥，白細(xì)胞減少癥，白細(xì)胞增多癥，敗血癥；罕見的：瘀點(diǎn)，紫癜，血小板減少癥，血小板增多癥。（5）營養(yǎng)和代謝系統(tǒng)：少見的：水腫，甲狀腺功能低下，體重減輕；罕見的：腎上腺皮質(zhì)機(jī)能不全，高血糖癥，高鉀血癥，低鈉血癥，低蛋白血癥和呼吸性酸中毒。（6）骨骼肌系統(tǒng)：常見的：肌無力，背痛；少見的：病理性骨折，關(guān)節(jié)痛，關(guān)節(jié)炎和滑囊炎。（7）神經(jīng)系統(tǒng)：常見的：抑郁，焦慮，感覺異常；少見的：震顫，情緒不穩(wěn)定，驚厥，麻痹，思維異常，眩暈，怪夢，激動(dòng)不安，喪失自我感，欣快感，偏頭痛，感覺喪失，自主神經(jīng)功能失調(diào)，神經(jīng)痛；極少見的：癡呆，神經(jīng)病。（8）呼吸系統(tǒng)：少見的：鼻竇炎，肺炎，支氣管炎；罕見的：哮喘。（9）皮膚及附屬器官：常見的：皮疹，出汗，皮膚潰瘍；少見的：瘙癢，皮膚干燥，痤瘡，禿頭，蕁麻疹；罕見的：表皮剝脫，皮炎，單純皰疹，帶狀皰疹，皮膚癌。（10）特殊感覺：少見的：耳痛，耳鳴，耳聾，青光眼，結(jié)合膜炎，眼痛，視神經(jīng)炎，中耳炎，視網(wǎng)膜出血，視野缺損；罕見的：虹膜炎，眼萎縮。（11）泌尿生殖系統(tǒng)：少見的：尿急，膀胱炎，尿潴留，月經(jīng)過多，腎盂腎炎，腎結(jié)石，子宮纖維化擴(kuò)大，陰道念珠菌感染，陰道炎；罕見的：蛋白尿，糖尿，血尿，宮血。4、藥物成癮與依賴性：還沒進(jìn)行該藥濫用成癮的人體研究。猴以劑量依賴性的方式給藥時(shí)，在超過人最大推薦用量（mg/m2）的35倍時(shí)，突然停藥，可產(chǎn)生短暫的戒斷癥狀，此短暫的戒斷癥狀（活動(dòng)增加，軀體震顫，對(duì)人敵對(duì)情緒）不能被納洛酮逆轉(zhuǎn)。

1、低血壓：替扎尼定為α2受體激動(dòng)劑（與可樂定相似），可能引起低血壓。一項(xiàng)單次給藥的臨床研究表明，8mg替扎尼定處理組中2/3的病人收縮壓或者舒張壓下降20％，低血壓在給藥后1h出現(xiàn)，2-3h達(dá)高峰，有時(shí)伴有心動(dòng)過緩，直立位低血壓，輕度頭痛/頭昏，極少數(shù)出現(xiàn)暈厥，此低血壓效應(yīng)為劑量依賴性，在單次劑量大于2mg時(shí)，開始監(jiān)測血壓。通過調(diào)整劑量和在調(diào)整劑量前密切注意低血壓的癥狀和體征，明顯的低血壓可能可以大大下降。另外，當(dāng)病人從臥位轉(zhuǎn)為站立位時(shí)，低血壓和體位性低血壓的風(fēng)險(xiǎn)就更大。當(dāng)合用抗高血壓藥物時(shí)更要警惕，不應(yīng)該與其他的α2受體激動(dòng)劑合用。在使用時(shí)應(yīng)告知病人，讓患者注意。2、肝功能損害的危險(xiǎn)：替扎尼定偶爾可導(dǎo)致肝損害。在設(shè)有對(duì)照組的臨床研究表明，服用替扎尼定的病人將近5％的患者肝功能檢測指標(biāo)升高，比正常上限高3倍（如原基礎(chǔ)值升高者則上升2倍多），而正常對(duì)照組僅有0.4％的病人出現(xiàn)類似情況。大多數(shù)病例在停藥后迅速恢復(fù)，沒有留下后遺影響的報(bào)道。偶爾有癥狀表現(xiàn)，如惡心、嘔吐、食欲減低、黃疸。上市后發(fā)現(xiàn)，有3例服用替扎尼定出現(xiàn)肝功能衰竭死亡的報(bào)道，1例49歲男性病人，一次6mg，每日三次，服用2周后，出現(xiàn)進(jìn)行性黃疸和肝大，肝活檢顯示多中心性壞死，沒有嗜酸性細(xì)胞浸潤，停止用藥，病人10天后死于肝昏迷；該患者沒有乙型和丙型肝炎的證據(jù)，僅使用過奧沙西泮和雷尼替丁，除了替扎尼定，沒有其他原因可解釋肝的損害。另外2例，同時(shí)使用了有損肝功能的藥物。1例同時(shí)使用卡馬西平，替扎尼定4mg/天，治療2月后產(chǎn)生膽汁淤積性黃疸，該病人20天后死于肺炎；另1例病人使用了11天的替扎尼定，在發(fā)生迅速而致命的肝功能衰竭之前，還使用了2周的丹曲林。因此，在服用替扎尼定的6個(gè)月（1，3，6月）以及6個(gè)月后根據(jù)具體的臨床實(shí)際情況，應(yīng)定期檢測病人的轉(zhuǎn)氨酶，并且在已有肝損的病人使用該藥更要謹(jǐn)慎。3、鎮(zhèn)靜作用：通過多劑量設(shè)有對(duì)照的臨床研究表明，48％的病人主述出現(xiàn)此不良事件，其中10％的患者比較嚴(yán)重，而對(duì)照組僅有不到1％，并且，鎮(zhèn)靜效應(yīng)在調(diào)整劑量的第一周后達(dá)高峰，在維持給藥期基本穩(wěn)定；單劑量研究發(fā)現(xiàn)，該作用存在劑量依賴性，在服用該藥后30分鐘開始出現(xiàn)，1.5h達(dá)高峰，一般持續(xù)6h，劑量過大（16mg）有51％的患者6h后仍昏昏欲睡，對(duì)照組或者8mg劑量組僅有13％。鎮(zhèn)靜作用可能干擾病人的日常生活活動(dòng)。因此，病人應(yīng)該被告知該藥有鎮(zhèn)靜作用，而某些職業(yè)如駕駛員，操作機(jī)械的需要集中注意力病人更應(yīng)警惕，并同時(shí)提醒，如果同時(shí)服用其他具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制作用的藥物（如氯苯氨丁酸，苯二氮卓類，乙醇等）時(shí)，其鎮(zhèn)靜作用將被加強(qiáng)。4、致幻和精神樣作用：替扎尼定與致幻作用有關(guān)。在兩項(xiàng)北美的臨床研究中，3％（5/170）的患者報(bào)告在頭6周內(nèi)有視幻覺或錯(cuò)覺出現(xiàn)，其多數(shù)人能意識(shí)到此現(xiàn)象是非真實(shí)的，其中1例發(fā)展為有幻覺的精神病，其中有1例該不良事件持續(xù)到停藥后2周多。5、心血管：犬長期毒性研究（相當(dāng)于人最大用量）發(fā)現(xiàn)該藥可致QT間期延長和心動(dòng)過緩；在設(shè)有對(duì)照的臨床研究中尚未進(jìn)行心電圖評(píng)估；而在單劑量對(duì)照研究中，伴隨血壓的降低而出現(xiàn)脈搏率減慢。6、眼科：相當(dāng)于臨床最大推薦用量的動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，替扎尼定引起劑量依賴性的視網(wǎng)膜退化和角膜混濁，但未見于臨床實(shí)驗(yàn)中。7、伴腎損病人的應(yīng)用：在腎功能損害（肌酐清除率小于25mg/min）的病人，其清除率下降50％，因此使用時(shí)要特別注意。在這些病人，單次用量要減少；如果需要較大劑量，則可增加單次用量，而不是增加給藥次數(shù)；在開始使用時(shí)就應(yīng)進(jìn)行監(jiān)測，而一般不良反應(yīng)（口干、嗜睡、乏力、頭昏）的加重將是潛在過量的指征。8、不同劑型的替扎尼定其藥物代謝動(dòng)力學(xué)方面存在差異，食物對(duì)該藥物代謝動(dòng)力學(xué)也有著復(fù)雜的作用。

1. 胃腸道反應(yīng)患者慎用；2. 有心血管風(fēng)險(xiǎn)患者慎用；3. 肝腎功能不全患者需調(diào)整劑量；4. 避免與抗凝藥物同時(shí)使用；5. 孕婦及哺乳期婦女禁用。