凱萊通(鹽酸替扎尼定片)

他達(dá)拉非片

本品主要成份為鹽酸替扎尼定，其化學(xué)名為5-氯-4-（2-咪唑啉-2氨基）-2,1,3-芐硫噻嗪鹽酸鹽。

本品主要成份為他達(dá)拉非。

四川科瑞德制藥股份有限公司

齊魯制藥（海南）有限公司

國藥準(zhǔn)字H20050788

國藥準(zhǔn)字H20193313

鹽酸替扎尼定片為中樞性骨骼肌松弛藥，用于： （1） 下列疾病造成的疼痛性肌痙攣的改善-頸、肩及腰部疼痛等局部疼痛綜合征。 （2） 下列疾病引起的中樞性肌強(qiáng)直-腦血管意外、手術(shù)后遺癥（脊髓損傷、大腦損傷）、脊髓小腦變性、多發(fā)性硬化癥、肌萎縮性側(cè)索硬化癥等。

治療勃起功能障礙。

用于疼痛性肌痙攣時：口服。一次2mg，一日3次。并根據(jù)年齡、癥狀酌情增減。用于中樞性肌強(qiáng)直時：應(yīng)根據(jù)患者需要而作劑量調(diào)整。初始劑量不應(yīng)超過一日6mg（分三次服用），并可每隔半周或一周逐漸增加2－4mg。通常一日12－24mg（分3－4次服用）的用量已可獲得良好的療效；每天的總量不能超過36mg。

服用他達(dá)拉非片不受進(jìn)食影響，需要性刺激以使他達(dá)拉非片生效。勃起功能障礙：按需服用他達(dá)拉非片：對于大多數(shù)患者，按需服用他達(dá)拉非片的推薦起始劑量為10mg，在進(jìn)行性生活之前服用。依據(jù)個體的療效和耐受性不同，可將劑量增加到20mg或降低至5mg。對大多數(shù)患者推薦的最大服藥頻率為每日一次。與安慰劑相比，按需服用他達(dá)拉非片能在長達(dá)36小時內(nèi)改善勃起功能。因此，在推薦患者以最佳方式服用他達(dá)拉非片時，應(yīng)考慮此因素。每日一次服用他達(dá)拉非片每日一次服用他達(dá)拉非片的推薦起始劑量為2.5mg，每天在大約相同時間服用，無需考慮何時進(jìn)行性生活。依據(jù)個體的療效和耐受性不同，可將每日一次服用他達(dá)拉非片的劑量增加至5mg。應(yīng)根據(jù)患者具體情況權(quán)衡風(fēng)險獲益，選擇適宜的治療方案。特殊人群用藥：腎功能不全：按需服用他達(dá)拉非片：輕度(肌酐清除率51~-80mL/min):無需調(diào)整劑量。中度(肌酐清除率31~50mL/min):建議起始劑量為5mg，每日不超過一次，最大劑量限制為每48小時不超過10mg。重度(肌酐清除率65歲的患者，無需調(diào)整劑量。合并用藥：硝酸鹽類藥物：嚴(yán)禁與任何形式的硝酸鹽類藥物進(jìn)行合并用藥(見禁忌)。a-受

1、對鹽酸替扎尼定及其他組份過敏的病人禁用。2、禁止替扎尼定與氟伏沙明或環(huán)丙沙星（細(xì)胞色素氧化酶P4501A2抑制劑）同時使用。臨床研究顯示替扎尼定與氟伏沙明或環(huán)丙沙星同時使用時藥物代謝動力學(xué)參數(shù)（曲線下面積AUC、消除半衰期t1/2、血藥最大濃度Cmax、口服生物利用度）有所升高，而血漿清除率有所減低。這種藥物代謝動力學(xué)相互作用可能導(dǎo)致嚴(yán)重的不良事件

臨床研究經(jīng)驗(yàn)：因?yàn)殚_展臨床試驗(yàn)的條件差異較大，因此在種藥物的臨床試驗(yàn)中觀察到的不良反應(yīng)率不能直接與另-種藥物的臨床試驗(yàn)的發(fā)生率相比，也可能無法反映實(shí)踐中觀察到的發(fā)生率。在全球的臨床試驗(yàn)中，共有超過6550名男性服用了他達(dá)拉非。在每日一次服用他達(dá)拉非片的試驗(yàn)中，分別有716，389和115名患者接受了為期至少6個月、1年和2年的治療。對于按需服用他達(dá)拉非片，分別有超過1300和1000名受試者，接受了至少6個月和1年的治療。按需服用他達(dá)拉非片：在持續(xù)12周的8項(xiàng)主要的安慰劑對照3期研究中，平均年齡為59歲(范圍為22-88)，接受他達(dá)拉非10mg或20mg治療的患者因不良事件而退出的百分率為3.1%，與之相比，接受安慰劑治療的患者為1.4%。按照安慰劑對照臨床試驗(yàn)中的建議給藥，按需服用他達(dá)拉非片發(fā)生如下不良事件(見表1)。其余詳見說明書。

孕婦及哺乳期婦女用藥：孕婦：妊娠分類B(FDA妊娠安全分類)一他達(dá)拉非并不用于女性。并沒有在妊娠婦女中對他達(dá)拉非片進(jìn)行充分的、良好對照的研究。在大鼠和小鼠中進(jìn)行的動物生殖研究表明，沒有危害胎兒的證據(jù)。非致畸作用一動物生殖研究表明，在器官形成期內(nèi)給予妊娠大鼠或小鼠他達(dá)拉非，暴露水平達(dá)到推薦的最大人類劑量(MRHD)的11倍，沒有致畸性、胚胎毒性或胎兒毒性的證據(jù)。在兩項(xiàng)大鼠圍產(chǎn)期/產(chǎn)后發(fā)育研究的其中項(xiàng)研究中，給子母體他達(dá)拉非的劑量按AUC達(dá)到MRHID的10倍以上時，出生后幼仔的生存期有所降低。根據(jù)AUC，在劑量超過MRHD的16倍時，發(fā)生了母體毒性的癥狀。存活的胎仔具有正常的發(fā)育和生殖表現(xiàn)(見“藥理毒理”)。哺乳期婦女：他達(dá)拉非片不能用于女性。尚不清楚他達(dá)拉非在人體中是否會通過乳汁分泌。雖然他達(dá)拉非或他達(dá)拉非的某些代謝產(chǎn)物在大鼠中會通過乳汁分泌，但動物乳汁中的藥物水平不能準(zhǔn)確的預(yù)測人類乳汁中的藥物水平。兒童用藥：他達(dá)拉非片不能用于兒童患者。18歲以下的患者尚未建立安全性和有效性。老年用藥：在他達(dá)拉非臨床研究的受試者總?cè)藬?shù)中，約有19%為65歲及以上的患者，2%為75歲或以上患者。65歲以

鹽酸替扎尼定片為中樞性骨骼肌松弛藥，用于： （1） 下列疾病造成的疼痛性肌痙攣的改善-頸、肩及腰部疼痛等局部疼痛綜合征。 （2） 下列疾病引起的中樞性肌強(qiáng)直-腦血管意外、手術(shù)后遺癥（脊髓損傷、大腦損傷）、脊髓小腦變性、多發(fā)性硬化癥、肌萎縮性側(cè)索硬化癥等。

治療勃起功能障礙。

據(jù)文獻(xiàn)報道：1、導(dǎo)致治療終止的一般性的不良事件：在多劑量，安慰劑對照的臨床研究中，264名病人給予替扎尼定，261名給予安慰劑，藥物處理組中包括幾種嚴(yán)重的不良事件在內(nèi)的不良反應(yīng)的發(fā)生比安慰劑對照組頻率更高。多劑量安慰劑對照研究中，由于不良反應(yīng)的發(fā)生而中途停止給藥的患者在接受替扎尼定治療的264名病人中有45名（17％），給予安慰劑的261名患者中有13名（5％）。當(dāng)退出治療后，他們常常敘述有2個或以上的停止服藥的理由。導(dǎo)致停藥的最常出現(xiàn)的不良事件有：疲乏（3％），嗜睡（3％），口干（3％），痙攣程度或張力增加（2％）和頭昏（2％）。其中，乏力，嗜睡/鎮(zhèn)靜，口干和頭昏為最常發(fā)生的與替扎尼定相關(guān)的不良事件，有3/4的病人認(rèn)為這些不良事件是輕度－中度，1/4的病人認(rèn)為很嚴(yán)重；這些不良事件有劑量依賴性。2、單劑量給予安慰劑對照的142名受試者參與的研究中，除了上述最常見的不良事件之外，還有低血壓和心動過緩（發(fā)生率>2％）。3、研究中觀察到的其他不良反應(yīng)：在另外的1187例病人臨床研究中觀察替扎尼定的不良事件。這些研究，有的是隨機(jī)雙盲，有的是開放研究；有的為安慰劑對照研究，有的則未設(shè)立對照組；有的為門診病人，有的為住院病人；有的采用逐漸增量的給藥方案。最后的統(tǒng)計結(jié)果，以COSTART原則為標(biāo)準(zhǔn)，分為全身不良事件和各系統(tǒng)的不良事件。常見不良事件發(fā)生指發(fā)生率超過1/100，少見不良事件指發(fā)生率在1/100~1/1000之間，罕見的不良事件指發(fā)生率在1/1000。應(yīng)該指出的是，盡管這些不良事件發(fā)生于替扎尼定治療過程中，但是不一定是由該藥引起。（1）全身的不良事件：常見的：發(fā)熱；少見的：變態(tài)反應(yīng)，念珠菌病，不適，膿腫，頸痛，敗血癥，死亡；罕見的：癌癥，先天性畸形，自殺傾向。（2）心血管系統(tǒng)：少見的：血管擴(kuò)張，體位性低血壓，暈厥，偏頭痛，心率失常；罕見的：心絞痛，冠狀動脈疾患，心衰，心肌梗塞，靜脈炎，肺拴塞，室早和室速。（3）消化系統(tǒng)：常見的：腹痛，腹瀉，消化不良；少見的：吞咽困難，膽結(jié)石，糞便嵌塞，胃腸脹氣，黑便，胃腸出血，肝炎；罕見的：嘔血，胃腸炎，肝癌，小腸梗阻，肝損害。（4）血液淋巴系統(tǒng)：少見的：淤斑，高膽固醇血癥，貧血，高脂血癥，白細(xì)胞減少癥，白細(xì)胞增多癥，敗血癥；罕見的：瘀點(diǎn)，紫癜，血小板減少癥，血小板增多癥。（5）營養(yǎng)和代謝系統(tǒng)：少見的：水腫，甲狀腺功能低下，體重減輕；罕見的：腎上腺皮質(zhì)機(jī)能不全，高血糖癥，高鉀血癥，低鈉血癥，低蛋白血癥和呼吸性酸中毒。（6）骨骼肌系統(tǒng)：常見的：肌無力，背痛；少見的：病理性骨折，關(guān)節(jié)痛，關(guān)節(jié)炎和滑囊炎。（7）神經(jīng)系統(tǒng)：常見的：抑郁，焦慮，感覺異常；少見的：震顫，情緒不穩(wěn)定，驚厥，麻痹，思維異常，眩暈，怪夢，激動不安，喪失自我感，欣快感，偏頭痛，感覺喪失，自主神經(jīng)功能失調(diào)，神經(jīng)痛；極少見的：癡呆，神經(jīng)病。（8）呼吸系統(tǒng)：少見的：鼻竇炎，肺炎，支氣管炎；罕見的：哮喘。（9）皮膚及附屬器官：常見的：皮疹，出汗，皮膚潰瘍；少見的：瘙癢，皮膚干燥，痤瘡，禿頭，蕁麻疹；罕見的：表皮剝脫，皮炎，單純皰疹，帶狀皰疹，皮膚癌。（10）特殊感覺：少見的：耳痛，耳鳴，耳聾，青光眼，結(jié)合膜炎，眼痛，視神經(jīng)炎，中耳炎，視網(wǎng)膜出血，視野缺損；罕見的：虹膜炎，眼萎縮。（11）泌尿生殖系統(tǒng)：少見的：尿急，膀胱炎，尿潴留，月經(jīng)過多，腎盂腎炎，腎結(jié)石，子宮纖維化擴(kuò)大，陰道念珠菌感染，陰道炎；罕見的：蛋白尿，糖尿，血尿，宮血。4、藥物成癮與依賴性：還沒進(jìn)行該藥濫用成癮的人體研究。猴以劑量依賴性的方式給藥時，在超過人最大推薦用量（mg/m2）的35倍時，突然停藥，可產(chǎn)生短暫的戒斷癥狀，此短暫的戒斷癥狀（活動增加，軀體震顫，對人敵對情緒）不能被納洛酮逆轉(zhuǎn)。

1、低血壓：替扎尼定為α2受體激動劑（與可樂定相似），可能引起低血壓。一項(xiàng)單次給藥的臨床研究表明，8mg替扎尼定處理組中2/3的病人收縮壓或者舒張壓下降20％，低血壓在給藥后1h出現(xiàn)，2-3h達(dá)高峰，有時伴有心動過緩，直立位低血壓，輕度頭痛/頭昏，極少數(shù)出現(xiàn)暈厥，此低血壓效應(yīng)為劑量依賴性，在單次劑量大于2mg時，開始監(jiān)測血壓。通過調(diào)整劑量和在調(diào)整劑量前密切注意低血壓的癥狀和體征，明顯的低血壓可能可以大大下降。另外，當(dāng)病人從臥位轉(zhuǎn)為站立位時，低血壓和體位性低血壓的風(fēng)險就更大。當(dāng)合用抗高血壓藥物時更要警惕，不應(yīng)該與其他的α2受體激動劑合用。在使用時應(yīng)告知病人，讓患者注意。2、肝功能損害的危險：替扎尼定偶爾可導(dǎo)致肝損害。在設(shè)有對照組的臨床研究表明，服用替扎尼定的病人將近5％的患者肝功能檢測指標(biāo)升高，比正常上限高3倍（如原基礎(chǔ)值升高者則上升2倍多），而正常對照組僅有0.4％的病人出現(xiàn)類似情況。大多數(shù)病例在停藥后迅速恢復(fù)，沒有留下后遺影響的報道。偶爾有癥狀表現(xiàn)，如惡心、嘔吐、食欲減低、黃疸。上市后發(fā)現(xiàn)，有3例服用替扎尼定出現(xiàn)肝功能衰竭死亡的報道，1例49歲男性病人，一次6mg，每日三次，服用2周后，出現(xiàn)進(jìn)行性黃疸和肝大，肝活檢顯示多中心性壞死，沒有嗜酸性細(xì)胞浸潤，停止用藥，病人10天后死于肝昏迷；該患者沒有乙型和丙型肝炎的證據(jù)，僅使用過奧沙西泮和雷尼替丁，除了替扎尼定，沒有其他原因可解釋肝的損害。另外2例，同時使用了有損肝功能的藥物。1例同時使用卡馬西平，替扎尼定4mg/天，治療2月后產(chǎn)生膽汁淤積性黃疸，該病人20天后死于肺炎；另1例病人使用了11天的替扎尼定，在發(fā)生迅速而致命的肝功能衰竭之前，還使用了2周的丹曲林。因此，在服用替扎尼定的6個月（1，3，6月）以及6個月后根據(jù)具體的臨床實(shí)際情況，應(yīng)定期檢測病人的轉(zhuǎn)氨酶，并且在已有肝損的病人使用該藥更要謹(jǐn)慎。3、鎮(zhèn)靜作用：通過多劑量設(shè)有對照的臨床研究表明，48％的病人主述出現(xiàn)此不良事件，其中10％的患者比較嚴(yán)重，而對照組僅有不到1％，并且，鎮(zhèn)靜效應(yīng)在調(diào)整劑量的第一周后達(dá)高峰，在維持給藥期基本穩(wěn)定；單劑量研究發(fā)現(xiàn)，該作用存在劑量依賴性，在服用該藥后30分鐘開始出現(xiàn)，1.5h達(dá)高峰，一般持續(xù)6h，劑量過大（16mg）有51％的患者6h后仍昏昏欲睡，對照組或者8mg劑量組僅有13％。鎮(zhèn)靜作用可能干擾病人的日常生活活動。因此，病人應(yīng)該被告知該藥有鎮(zhèn)靜作用，而某些職業(yè)如駕駛員，操作機(jī)械的需要集中注意力病人更應(yīng)警惕，并同時提醒，如果同時服用其他具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制作用的藥物（如氯苯氨丁酸，苯二氮卓類，乙醇等）時，其鎮(zhèn)靜作用將被加強(qiáng)。4、致幻和精神樣作用：替扎尼定與致幻作用有關(guān)。在兩項(xiàng)北美的臨床研究中，3％（5/170）的患者報告在頭6周內(nèi)有視幻覺或錯覺出現(xiàn)，其多數(shù)人能意識到此現(xiàn)象是非真實(shí)的，其中1例發(fā)展為有幻覺的精神病，其中有1例該不良事件持續(xù)到停藥后2周多。5、心血管：犬長期毒性研究（相當(dāng)于人最大用量）發(fā)現(xiàn)該藥可致QT間期延長和心動過緩；在設(shè)有對照的臨床研究中尚未進(jìn)行心電圖評估；而在單劑量對照研究中，伴隨血壓的降低而出現(xiàn)脈搏率減慢。6、眼科：相當(dāng)于臨床最大推薦用量的動物研究發(fā)現(xiàn)，替扎尼定引起劑量依賴性的視網(wǎng)膜退化和角膜混濁，但未見于臨床實(shí)驗(yàn)中。7、伴腎損病人的應(yīng)用：在腎功能損害（肌酐清除率小于25mg/min）的病人，其清除率下降50％，因此使用時要特別注意。在這些病人，單次用量要減少；如果需要較大劑量，則可增加單次用量，而不是增加給藥次數(shù)；在開始使用時就應(yīng)進(jìn)行監(jiān)測，而一般不良反應(yīng)（口干、嗜睡、乏力、頭昏）的加重將是潛在過量的指征。8、不同劑型的替扎尼定其藥物代謝動力學(xué)方面存在差異，食物對該藥物代謝動力學(xué)也有著復(fù)雜的作用。

1. 避免與硝酸酯類藥物同時使用；2. 患有心血管疾病的患者應(yīng)在醫(yī)生指導(dǎo)下使用；3. 避免過量飲酒；4. 服用后如出現(xiàn)視力模糊、頭暈等癥狀應(yīng)立即停藥并咨詢醫(yī)生。