阿德福韋酯片

恩替卡韋膠囊

本品主要成份為阿德福韋酯?；瘜W(xué)名稱：9-{2-[[雙-(特戊酰氧基)甲氧基]磷?；鵠甲氧基]乙基}腺嘌呤。分子式： C20H32N5O8P分子量：501.48

主要成分為恩替卡韋?；瘜W(xué)名：2-氨基-9-[(1S,3R,4S)-4-羥基-3-羥甲基-2-亞甲基環(huán)戊基]-1，9-二氫-6H-嘌呤-6-酮-水合物

北京雙鷺?biāo)帢I(yè)股份有限公司

四川海思科制藥有限公司

國藥準(zhǔn)字H20100023

國藥準(zhǔn)字H20130031

用于治療乙型肝炎病毒活動復(fù)制和血清氨基酸轉(zhuǎn)移酶持續(xù)升高的肝功能代償?shù)某赡曷砸倚透窝谆颊摺?/p>

本品適用于病毒復(fù)制活躍，血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)持續(xù)升高或肝臟組織學(xué)顯示有活動病變的慢性成人乙型肝炎的治療。

患者必須在有慢性乙型肝炎治療經(jīng)驗的醫(yī)生指導(dǎo)下使用代丁。用法：口服，飯前或飯后口服均可。用量：成人(18～65歲)代丁的推薦劑量為每日1次，每次10mg。治療的最佳療程尚未確定。勿超過推薦劑量使用?；颊邞?yīng)當(dāng)定期監(jiān)測乙型肝炎生化指標(biāo)、病毒學(xué)指標(biāo)和血清標(biāo)志物，至少每6個月1次。

患者應(yīng)在有經(jīng)驗的醫(yī)生指導(dǎo)下服用本品。1.推薦劑量：成人和16歲及以上的青少年口服本品，每天一次，每次0.5mg。2.拉米夫定治療時發(fā)生病毒血癥或出現(xiàn)拉米夫定耐藥突變的患者為每天一次，每次1mg。本品應(yīng)空腹服用（餐前或餐后至少2小時）。3.腎功能不全：在腎功能不全的患者中，恩替卡韋的表觀口服清除率隨肌酐清除率的降低而降低。4.肌酐清除率<50ml/min的患者[包括接受血液透析或持續(xù)性非臥床腹膜透析（CAPD）治療的患者]應(yīng)調(diào)整用藥劑量。5.肝功能不全：肝功能不全患者無需調(diào)整用藥劑量。6.治療期：關(guān)于

國外臨床研究中常見不良反應(yīng)為虛弱、頭痛、腹痛、惡心、(胃腸)氣脹、腹瀉和消化不良。國內(nèi)臨床研究中不良反應(yīng)為白細(xì)胞減少(輕度)、腹瀉(輕度)和脫發(fā)(中度)。臨床研究中發(fā)生1例嚴(yán)重不良事件，為服用代丁治療29周后的1例急性粒細(xì)胞白血病M3型，經(jīng)研究者判斷與代丁無關(guān)。

對恩替卡韋或制劑中任何成份過敏者禁用。

兒童注意事項： 16歲以下兒童患者使用本品的安全性和有效性數(shù)據(jù)尚未建立。 妊娠與哺乳期注意事項： 恩替卡韋對妊娠婦女影響的研究尚不充分。只有當(dāng)對胎兒潛在的風(fēng)險-利益作出充分的權(quán)衡后，方可使用本品。目前尚無資料提示本品能影響HBV的母嬰傳播，因此，應(yīng)采取適當(dāng)?shù)母深A(yù)措施以防止新生兒感染HBV。恩替卡韋可從大鼠乳汁分泌。但人乳中是否有分泌仍不清楚，所以不推薦服用本品的母親哺乳。 老人注意事項： 由于沒有足夠的65歲及以上的老年患者參加本品的臨床研究，尚不清楚老年患者與年輕患者對本品的反應(yīng)有何不同。其他的臨床試驗報告也未發(fā)現(xiàn)老年患者與年輕患者之間的不同。恩替卡韋主要由腎臟排泄，在腎功能損傷的患者中，可能發(fā)生毒性反應(yīng)的危險性更高。因為老年患者多數(shù)腎功能有所下降，因此應(yīng)注意藥物劑量的選擇，并且監(jiān)測腎功能。

用于治療乙型肝炎病毒活動復(fù)制和血清氨基酸轉(zhuǎn)移酶持續(xù)升高的肝功能代償?shù)某赡曷砸倚透窝谆颊摺?/p>

本品適用于病毒復(fù)制活躍，血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)持續(xù)升高或肝臟組織學(xué)顯示有活動病變的慢性成人乙型肝炎的治療。

藥理作用微生物學(xué)作用機(jī)制本品為鳥嘌呤核苷類似物，對乙肝病毒（HBV）多聚酶具有抑制作用。它能夠通過磷酸化成為具有活性的三磷酸鹽，三磷酸鹽在細(xì)胞內(nèi)的半衰期為15小時。通過與HBV多聚酶的天然底物三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷競爭，恩替卡韋三磷酸鹽能抑制病毒多聚酶（逆轉(zhuǎn)錄酶）的所有三種活性：（1）HBV多聚酶的啟動；（2）前基因組mRNA逆轉(zhuǎn)錄負(fù)鏈的形成；（3）HBVDNA正鏈的合成。恩替卡韋三磷酸鹽對HBVDNA多聚酶的抑制常數(shù)（Ki）為0.0012M。恩替卡韋三磷酸鹽對細(xì)胞的α、β、δDNA多聚酶和線粒體γDNA多聚酶抑制作用較弱，Ki值為18至大于160uM?？共《净钚栽谵D(zhuǎn)染了野生型乙肝病毒的人類HepG2細(xì)胞中，恩替卡韋抑制50%病毒DNA合成所需濃度（EC50）為0.004uM。恩替卡韋對拉米夫定耐藥病毒株（rtL180M，rtM204V）的EC50的中位值是0.026uM（范圍0.01-0.059uM）。恩替卡韋與HIV核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NRTIs）聯(lián)合給藥，不太可能降低恩替卡韋的抗HBV療效或后一類藥物中任何一種藥物的抗HIV療效。細(xì)胞培養(yǎng)中檢驗HBV聯(lián)合治療，發(fā)現(xiàn)在大范圍濃度內(nèi)，阿巴卡韋，去羥肌苷，拉米夫定，斯他夫定，替諾福韋或齊多夫定對恩替卡韋的抗HBV活性均無拮抗作用。在HIV抗病毒活性實驗中，當(dāng)恩替卡韋濃度大于體內(nèi)峰濃度4倍時，恩替卡韋對于6種NRTIs藥物的細(xì)胞培養(yǎng)中的抗HIV活性無拮抗作用。抗HIV病毒活性全面分析恩替卡韋對一組實驗室分離毒株以及臨床分離的1型人類免疫缺陷病毒株（HIV-1）的抑制活性，在不同細(xì)胞及實驗條件下獲得的EC50值范圍是0.026到10uM；當(dāng)病毒水平降低時觀察到更低的EC50值。在細(xì)胞培養(yǎng)中，恩替卡韋在微摩爾濃度水平時可選擇出HIV逆轉(zhuǎn)錄酶的M184I位點置換，在恩替卡韋高濃度水平時證實了抑制作用。含M184V位點置換的HIV變異株對恩替卡韋失去敏感性。耐藥性細(xì)胞培養(yǎng)位于逆轉(zhuǎn)錄酶區(qū)有rtM204I/V和rtL180M位點置換的拉米夫定耐藥株（LVDr）對恩替卡韋的敏感性較HBV野毒株下降了8倍。合并額外恩替卡韋耐藥氨基酸rtT184，rtS202和/或rtM250位點改變的，在細(xì)胞培養(yǎng)還發(fā)現(xiàn)，對恩替卡韋的敏感性降低。合并額外（rtT184A，C，F(xiàn)，G，I，L，M或S；rtS202C，G或I；和/或rtM250I，L或V）位點置換的臨床分離株與野毒株相比，對恩替卡韋的敏感性進(jìn)一步降低了16-741倍。單獨出現(xiàn)rtT184，rtS202和rtM250恩替卡韋耐藥位點置換的病毒株對恩替卡韋的敏感性僅有適度影響，在超過1000例沒有拉米夫定耐藥位點置換的患者中未觀察到敏感性降低。細(xì)胞培養(yǎng)中發(fā)現(xiàn)，耐藥性是通過改變HBV逆轉(zhuǎn)錄酶減少競爭結(jié)合而介導(dǎo)的，耐藥的HBV毒株復(fù)制能力減弱。臨床研究臨床研究中對初始接受恩替卡韋0.5mg（核苷初治）或1mg（拉米夫定失效）治療，并且在治療24周或之后有治療中的HBVDNAPCR檢測值的患者均進(jìn)行耐藥監(jiān)測。核苷類藥物初治患者：核苷類藥物初治患者研究中恩替卡韋長達(dá)144周治療發(fā)現(xiàn)有rtT184、rts202和/或rtM250恩替卡韋耐藥位點置換基因檢測證據(jù)的患者比例1%(見下表)。發(fā)現(xiàn)這些位點的置換僅在出現(xiàn)拉米夫定耐藥位點（rtM204V和rtL180M）的基礎(chǔ)上發(fā)生恩替卡韋耐藥。核苷類藥物初治患者144周研究出現(xiàn)的基因型恩替卡韋耐藥治療和耐藥檢測的患者數(shù)[包括整個研究58周（1年）在第24周時或之后，整個研究58-102周（2年）間，或整個研究102-156周間有治療中PCR檢測的HBVDNA值的患者]：1年時有663例，2年時有278例，3年a時有149例。出現(xiàn)恩替卡韋基因型耐藥的患者數(shù)（患者同時有拉米夫定耐藥位點置換）：1年時有1例（1%），2年時有1例（1%），3年a時有1例（1%）出現(xiàn)恩替卡韋基因型耐藥的累計發(fā)生率（患者同時有拉米夫定耐藥位點置換）：1年時有0.2%，2年時有0.5%，3年a時有1.2%。因恩替卡韋耐藥（患者同時有拉米夫定耐藥位點置換）導(dǎo)致的病毒學(xué)反彈（PCR檢測HBVDNA自最低點上升≥1log10，由連續(xù)檢測確認(rèn)或在時間窗結(jié)束時得到的檢測值）的患者數(shù)：1年時有1例（1%），2年時有0例，3年a時有1例（1%）a3年的結(jié)果反映149例患者中有147例在恩替卡韋延續(xù)治療研究中接受了恩替卡韋1.0mg治療，同時有130例接受了中位時間在20周的恩替卡韋和拉米夫定的聯(lián)合治療（隨后接受恩替卡韋長期治療）。拉米夫定治療失效的患者：恩替卡韋治療拉米夫定失效、并進(jìn)行耐藥監(jiān)測的患者基線病毒分離株中，發(fā)現(xiàn)已有恩替卡韋耐藥位點置換的187例中有10例，占5%，顯示之前拉米夫定治療能夠選擇出這些耐藥位點并在恩替卡韋治療前以低水平狀態(tài)存在。整個研究144周，10例患者中有3例發(fā)生了病毒學(xué)反彈（較最低點上升≥1log10）。

1.病人停止乙肝治療會發(fā)生肝炎急性加重，包括停止使用阿德福韋酯。因此，停止乙肝治療的病人應(yīng)密切監(jiān)測肝功能，若必要，應(yīng)重新進(jìn)行抗乙肝治療。 2.對于腎功能障礙或潛在腎功能障礙風(fēng)險的病人，使用阿德福韋酯慢性治療會導(dǎo)致腎毒性。這些病人應(yīng)密切監(jiān)測腎功能并適當(dāng)調(diào)整劑量。 3.使用阿德福韋酯治療前，應(yīng)對所有病人進(jìn)行人類免疫缺陷病毒（HIV）抗體檢查。使用抗乙肝治療藥物，如阿德福韋酯，會對慢性乙肝病人攜帶的未知或未治療的HIV產(chǎn)生作用，也許會出現(xiàn)HIV耐藥。 4.單用核苷類似物或合用其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒 藥物會導(dǎo)致乳酸性酸中毒和嚴(yán)重的伴有脂肪變性的肝腫大，包括致命事件。 5.因為對發(fā)育中的人類胚胎的危險性尚不明確，所以建議用阿德福韋酯治療的育齡婦女要采取有效的避孕措施。

腎功能不全的患者肌酐清除率請仔細(xì)閱讀說明書并遵醫(yī)囑使用。