頭孢氨芐甲氧芐啶膠囊

去羥肌苷咀嚼片

本品為復(fù)方制劑，其組份為每粒含頭孢氨芐0.125g，甲氧芐啶25mg。

去羥肌苷

遼寧倍奇藥業(yè)有限公司

東北制藥集團(tuán)沈陽(yáng)第一制藥有限公司

國(guó)藥準(zhǔn)字H21023434

國(guó)藥準(zhǔn)字H20030876

用于耐青霉素的葡萄球菌、鏈球菌、肺炎球菌、大腸桿菌等的感染。

品與其他抗病毒藥物聯(lián)合使用，用于治療Ⅰ型HIV（人免疫缺陷病毒）感染。

口服。一次1～2粒，一日4次，兒童酌減或遵醫(yī)囑。

劑量：本品應(yīng)在餐前至少30分鐘給藥，或在用餐2小時(shí)以后，空腹服用。無(wú)論是每日一次，還是每日兩次，為了提供足夠的緩沖液以防止去羥肌苷在胃中被胃酸降解，每次至少應(yīng)服用兩片相應(yīng)的劑量，充分咀嚼。為避免胃腸道的不良反應(yīng)，患者每次服藥不應(yīng)超過(guò)4片。成人：推薦劑量按體重和每日一次，每日兩次的治療方案。體重≥60kg，一次200mg，一日兩次；或一次400mg，一日一次。體重<60kg，一次125mg，一日兩次；或一次250mg，一日一次。除非患者有腎功能減退，不應(yīng)使用每日一次治療方案兒童：兒童患者的推薦劑量為120mg/m2，每日兩次。兒童的每日一次治療方案尚未數(shù)據(jù)。劑量調(diào)整：一旦出現(xiàn)胰腺炎的臨床征兆和實(shí)驗(yàn)室檢查異常，患者應(yīng)即刻暫緩用藥并確定是否發(fā)生胰腺炎。胰腺炎被確診后，應(yīng)停止使用。若患者出現(xiàn)外周神經(jīng)病變的癥狀，待中毒癥狀消退后，患者仍能耐受減量的本品治療。重復(fù)使用后，若再出現(xiàn)外周神經(jīng)病變，應(yīng)考慮完全停止本品治療。腎功能損害的患者服用本品，因清除速率降低，劑量需作調(diào)整。腎功能損害患者的推薦用藥劑量和用藥間隔時(shí)間列在表3。表3腎功能減退時(shí)的推薦劑量體重≥60kg<60kg肌酐清除率（mL/min）劑量（mg）劑量（mg）≥60400QD或200BID250QD或125BID30-59200QD或100BID150QD或75BID10-29150QD100QD<10100QD75QD鑒于在兒童患者中，尿液排泄也是消除去羥肌苷的主要途徑，若兒童患者腎功能損害，其去羥肌苷的清除率也將隨之而改變。雖然還沒(méi)有實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明這類患者用藥劑量需調(diào)整，仍可考慮減少劑量或加長(zhǎng)用藥間隔。連續(xù)腹膜透析或血液透析的患者：建議使用1/4常規(guī)劑量給藥（參閱表3肌酐清除率小于10ml/min患者的推薦劑量）。血液透析后，不需要再補(bǔ)充給藥。

1.對(duì)頭孢菌素或青霉素過(guò)敏者禁用2.對(duì)甲氧芐啶過(guò)敏者禁用。3.新生兒、早產(chǎn)兒禁用。4.嚴(yán)重肝腎疾病患者禁用。5.血液病患者禁用。

對(duì)去羥肌苷和其他配方成分有明顯過(guò)敏的患者禁用。

用于耐青霉素的葡萄球菌、鏈球菌、肺炎球菌、大腸桿菌等的感染。

品與其他抗病毒藥物聯(lián)合使用，用于治療Ⅰ型HIV（人免疫缺陷病毒）感染。

1.惡心、嘔吐、腹瀉和腹部不適較為多見(jiàn)。2.皮疹、藥物熱等過(guò)敏反應(yīng)。少見(jiàn)偶可發(fā)生過(guò)敏性休克。3.頭暈、復(fù)視、耳鳴、抽搐等神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)。4.應(yīng)用本品期間偶有出現(xiàn)腎損害。5.偶有患者出現(xiàn)血清氨基轉(zhuǎn)移酶升高、Coombs試驗(yàn)陽(yáng)性。溶血性貧血罕見(jiàn)，中性粒細(xì)胞減少和偽膜性結(jié)腸炎也有報(bào)告。6.甲氧芐啶對(duì)葉酸代謝的干擾可產(chǎn)生血液系統(tǒng)不良反應(yīng)，可出現(xiàn)白細(xì)胞減少，血小板減少或高鐵血紅蛋白性貧血。一般白細(xì)胞及血小板減少系輕度，及時(shí)停藥可恢復(fù)，也可加用葉酸制劑。

作用機(jī)制：去羥肌苷是人工合成的核苷類藥物，與天然的腺苷相比，后者的3’-羥基變?yōu)闅洹Ｈチu肌苷被細(xì)胞激酶磷酸化后形成有活性的代謝物5’-三磷酸雙脫氧腺苷。5’-三磷酸雙脫氧腺苷抑制HIV逆轉(zhuǎn)錄酶，其機(jī)制包括與自然底物三磷酸脫氧腺苷競(jìng)爭(zhēng)，以及摻入至病毒DNA，終止DNA鏈的延長(zhǎng)。體外HIV敏感性：使用HIV-1感染的成淋巴細(xì)胞系和單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞培養(yǎng)，測(cè)定去羥肌苷體外抗病毒活性。在成淋巴細(xì)胞系，50%抑制病毒復(fù)制的藥物濃度（IC50）范圍在2.5到10μM之間（1μM=0.24μg/ml）。同樣，對(duì)于單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞培養(yǎng)，IC50范圍在0.01到0.1μM之間。盡管體外HIV對(duì)去羥肌苷的敏感性已確定，去羥肌苷對(duì)人體內(nèi)HIV復(fù)制的抑制作用尚不明確。耐藥性：從體外和經(jīng)去羥肌苷治療的病人中都分離出了對(duì)去羥肌苷敏感性減弱的HIV-1。對(duì)去羥肌苷治療的病人中分離出的HIV進(jìn)行遺傳分析，發(fā)現(xiàn)其逆轉(zhuǎn)錄酶中有三個(gè)氨基酸發(fā)生了突變，即K65R、L74V和M184V。臨床分離株L74V的突變發(fā)生率最高。對(duì)接受去羥肌苷單藥治療6-24個(gè)月的60例病人（其中有些患者先前曾接受過(guò)齊多夫定治療）中分離出HIV-1病毒進(jìn)行表型分析發(fā)現(xiàn)，60個(gè)患者中有10個(gè)患者，其病毒對(duì)去羥肌苷的體外敏感性減弱了10倍。臨床上分離出的敏感性降低的病毒，或多或少都發(fā)生了與去羥肌苷相關(guān)的突變。至于遺傳型與表型在臨床的相關(guān)性，目前尚未確定。交叉耐藥：經(jīng)齊多夫定和去羥肌苷聯(lián)合治療后，39例病人中分離出HIV-1，其中有2例在體外對(duì)齊多夫定、去羥肌苷、扎西他濱和拉米夫定的敏感性降低。這些分離出的病毒在逆轉(zhuǎn)錄酶中有五個(gè)突變，即A62V、V751、F77L、F116Y和Q151M。這些發(fā)現(xiàn)的臨床意義尚不明確。毒理學(xué)：小鼠和大鼠的為期大于90天的長(zhǎng)期毒性實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)去羥肌苷劑量相當(dāng)于人的吸收劑量的1.2至12倍時(shí)，引起劑量—限制性骨骼肌肉毒性，而在狗的長(zhǎng)期毒性實(shí)驗(yàn)中，未發(fā)現(xiàn)此毒性。此發(fā)現(xiàn)與人服用去羥肌苷是否會(huì)發(fā)生肌肉病變的相關(guān)性，目前尚未明確。然而，已有報(bào)道服用本品或其他核苷類藥物會(huì)發(fā)生肌肉病變。致癌作用和致突變作用：一項(xiàng)去羥肌苷對(duì)小鼠和大鼠的終身致癌作用的研究，為期分別為22和24個(gè)月。在小鼠實(shí)驗(yàn)中，去羥肌苷的初始劑量為120、800和1200mg/公斤/日，雌雄兩性同樣劑量。8個(gè)月后，雌性的劑量減少為120、210和210mg/公斤/日，雄性的劑量減少為120、300和600mg/公斤/日。雌性小鼠不能耐受兩個(gè)較高劑量，雄性小鼠不能耐受高劑量。按相對(duì)AUC比較，雌性小鼠所用的小劑量，相當(dāng)于人用最高劑量的0.68倍，雄性小鼠所用的中劑量相當(dāng)于人的最高劑量的1.7倍。在大鼠實(shí)驗(yàn)中，去羥肌苷的初始劑量為100、250和11000mg/公斤/日，18個(gè)月后，高劑量減少為500mg/公斤/日。雌雄兩性大鼠所用的高劑量相當(dāng)于人用最高劑量的3倍。最大耐受劑量時(shí)，去羥肌苷用在小鼠和大鼠均不增加腫瘤的發(fā)生率。去羥肌苷在下列遺傳毒性實(shí)驗(yàn)中呈陽(yáng)性：⑴大腸桿菌測(cè)試株WP2uvrA細(xì)菌突變實(shí)驗(yàn)；⑵L5178Y/TK±小鼠淋巴瘤哺乳類細(xì)胞基因突變實(shí)驗(yàn)；⑶人類淋巴細(xì)胞培養(yǎng)的體外染色體畸變實(shí)驗(yàn)；⑷中國(guó)倉(cāng)鼠肺細(xì)胞的體外染色體畸變實(shí)驗(yàn)；⑸BALB/c3T3體外轉(zhuǎn)型實(shí)驗(yàn)。在Ames沙門氏菌突變實(shí)驗(yàn)和大鼠、小鼠體內(nèi)微核實(shí)驗(yàn)試驗(yàn)中，未發(fā)現(xiàn)突變。懷孕、生殖和生育力：屬生殖試驗(yàn)B類。按臨床劑量形成的血漿濃度折算，12倍的去羥肌苷對(duì)大鼠的生育力和胎兒無(wú)影響；14.2倍的去羥肌苷對(duì)家兔的生育力和胎兒也無(wú)影響。12倍的去羥肌苷對(duì)雌性大鼠和幼仔在哺乳中期和晚期有輕度毒性。這些大鼠進(jìn)食量和體重減少，而后代的體格和功能發(fā)育均不受影響。第二代無(wú)明顯變化。有實(shí)驗(yàn)顯示，去羥肌苷能通過(guò)大鼠胎盤(pán)轉(zhuǎn)運(yùn)給胎兒。在懷孕婦女，尚未有充分核實(shí)的研究。動(dòng)物生殖實(shí)驗(yàn)不能完全預(yù)言人類對(duì)藥物的反應(yīng)，因此，懷孕期間，除非確實(shí)需要，不要使用去羥肌苷。

1.用本品前須詳細(xì)詢問(wèn)患者對(duì)頭孢菌素類、青霉素類及其它藥物過(guò)敏史，有青霉素類藥物過(guò)敏性休克史不可應(yīng)用本品，其它患者應(yīng)用本品時(shí)必須注意頭孢菌素類與青霉素類存在交叉過(guò)敏反應(yīng)的機(jī)會(huì)約5%～7%，需在嚴(yán)密觀察下慎用。一旦發(fā)生過(guò)敏性反應(yīng)，立即停用藥物。如發(fā)生過(guò)敏性休克，必須立即就地?fù)尵龋ū３謿獾劳〞场⑽鹾湍I上腺素、糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用等措施。2.有胃腸道疾病史的患者，尤其有潰瘍性結(jié)腸炎、局限性腸炎或抗菌藥物相關(guān)性結(jié)腸炎(頭孢菌素很少產(chǎn)生偽膜性腸炎)者以及腎功能減退者應(yīng)慎用本品。3.對(duì)診斷的干擾：應(yīng)用本品時(shí)可出現(xiàn)直接Coombs試驗(yàn)陽(yáng)性反應(yīng)和尿糖假陽(yáng)性反應(yīng)(硫酸銅法)少數(shù)患者的堿性磷酸酶、血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶皆可升高。4.每天口服劑量超過(guò)4g(無(wú)水頭孢氨芐)時(shí)。應(yīng)考慮改用注射用頭孢菌素類藥物。5.頭孢氨芐主要經(jīng)腎排出，腎功能減退患者應(yīng)用本品須減量。6.下列情況應(yīng)慎用：肝功能損害；由于葉酸缺乏的巨幼紅細(xì)胞性貧血或其它血液系統(tǒng)疾病；腎功能損害。7.本品為口服制劑，不宜用于嚴(yán)重感染。請(qǐng)仔細(xì)閱讀說(shuō)明書(shū)并遵醫(yī)囑使用。

1.外周神經(jīng)病變：本品治療，可出現(xiàn)外周神經(jīng)病變，表現(xiàn)為手足麻木刺痛。HIV感染的晚期患者、有神經(jīng)病史同時(shí)使用如司他夫定等神經(jīng)毒性藥物的患者，較易發(fā)生外周神經(jīng)病變。2.本品應(yīng)在用餐30分鐘以前，或在用餐2小時(shí)以后，空腹服用。3.腎功能損害患者：腎功能損害患者（肌酐清除率；60mL/分鐘），因藥物的清除率降低，較易發(fā)生毒性反應(yīng)。這些患者服用本品的劑量需減少。本品含鎂離子，若長(zhǎng)期使用，會(huì)加重患者的鎂負(fù)荷。4.肝功能損害患者：肝功能的減退是否影響去羥肌苷的藥物代謝動(dòng)力學(xué)，現(xiàn)還未明確，因此，這些患者服用本品時(shí)