進行性肌營養不良癥疾病病因
一、發病原因
本病的發病機制研究已為世人所矚目。數十年來，相繼提出的有血管性、神經性、肌纖維再生錯亂和細胞膜缺陷等學說，但大量的研究證據表明細胞膜缺陷在本病發生有重要地位。三分之一新生男嬰患兒是由于基因突變所引起。
隨著分子生物學研究的深入開展，本病的病因和發病機制有了進一步闡明。已明確本病是一類單基因遺傳病，遺傳方式多樣，不少致病基因已得到定位和克隆，部分基因產物已得到闡明，有的致病基因尚不明。相關基因位點突變可引起其表達產物肌膜結構蛋白的缺陷和異常而致病。
對其不同類型、不同亞型的分子機制也有了新的認識。其中以Duchenne型和Becker型肌營養不良(DMD，BMD)的研究最為深入。DMD為X連鎖隱性遺傳病，致病基因已定位于X染色體短臂2區1帶2～3亞帶(Xp21.2～21.3)，其基因的cDNA已經被克隆，全長為14kb，有60～65個外顯子，基因表達產物為抗肌萎縮蛋白(dystrophin，Dys)。當基因出現大片段缺失、重復或其他形式變異如點突變時，導致Dys缺如或結構功能異常是DMD致病的根本原因。BMD基因與DMD處于同一區域，互為等位基因。Dys位于肌纖維膜的內層，是一種細胞骨架蛋白，有穩定肌纖維膜的作用。在DMD患者中，由于肌纖維缺乏Dys，肌膜結構的完整性受到破壞，大量富含鈣離子的細胞外成分流入肌細胞內，最終導致肌纖維變性、壞死而發病。Emery-Dreifuss肌營養不良的致病基因定位于xq28，其編碼蛋白為emerin。近年來發現肢帶型肌營養不良(LGMD)的發生與附著于肌纖維膜上的抗肌萎縮蛋白-糖蛋白復合物(dystrophin-glycoprotein complex，DGC)的遺傳缺陷有關。DGC在維持肌纖維膜的穩定和防止膜損傷壞死起著十分重要的作用。面肩肱型肌營養不良(FSHD)為成年人最常見的常染體顯性遺傳肌病。其基因定位存4q35，基因尚未克隆，編碼蛋白尚未分離，但已證明FSHD與4號染色體長臂末端3.3kb串聯重復序列拷貝數的缺失有關。其他如遠端型肌營養不良不同亞型的分子機制也有新的認識。
二、發病機制
與肌營養不良發病有關的膜結構蛋白是由多種蛋白質組成的一個大復合物，稱抗肌萎縮蛋白-糖蛋白復合物(dystrophin-glucoprotein complex，DGC)，包括抗肌萎縮蛋白(dystrophin)、肌營養不良聚糖復合物(由α，β-dystroglycan組成)、肌聚糖復合物(α，β，γ，δ-sarcoglycan)和營養合成蛋白復合物(syntrophin complex)。dystrophin的一端與肌動蛋白相聯結，另一端與β-dystroglycan相聯結，再通過α-dystroglycan與基底膜上的細胞外基質蛋白α2-Laminin相聯結，在結構上起到了連接肌肉細胞內肌動蛋白和細胞外基質的橋梁作用。DGC的各組成分緊密結合、相互關聯可維護肌膜的穩定性和完整性。當相應的基因位點發生突變，使DGC某一組份發生缺陷時，如dystrophin或任一型sarcoglycan的缺乏，都會影響整個膜結構的穩定，引起肌膜損傷，進而發生一連串反應并導致肌纖維壞死。
本病早期病理變化僅見肌纖維大小不等，內核增多。病變進展期表現肌纖維結構紊亂，大小懸殊明顯，在同一肌束中萎縮纖維、撕裂纖維及肥大纖維呈不規則的混雜分布。光鏡下見肌纖維粗細不等，肌纖維變性、壞死，如玻璃樣變性、顆粒狀變性、絮狀變性及吞噬現象等，肌膜核內移、排列成鏈狀，早期可見再生纖維，晚期肌纖維消失殆盡，由脂肪及結締組織所代替。
以上病變以DMD最重，其他類型變化較輕。此外，心肌也有類似改變。肌肉組化染色顯示Ⅰ、Ⅱ兩型纖維均有受累，無同型肌群化現象，其中DMD常表現ⅡA纖維缺失，ⅡC纖維明顯增加，后者提示再生過程的活躍。這固然是一種對壞死纖維代償性修復的反應，但再生能力及其速度遠不及壞死的發展，故其病情仍呈進行性加重。
電鏡下見肌溶灶，肌質膜斷裂、缺陷或完全消失，Z線模糊，肌漿網擴張增生有空泡形成，糖原顆粒增多，線粒體變性，間質結締組織增生。冰凍蝕刻電鏡掃描發現肌纖維膜蛋白顆粒數目明顯減少，此在紅細胞膜內也有類似變化。應用dystrophin單克隆抗體對DMD和BMD患者的肌肉標本進行免疫組化染色可見肌漿膜dystrophin部分或完全缺失。
