重癥肌無力樣綜合征疾病病因

一、發病原因

　　1.新生兒重癥肌無力 MG母親血清中AchR-Ab通過血-胎盤屏障進入胎兒血液循環，NMJ突觸后膜AchR功能發生障礙，導致新生兒肌無力。

　　2.先天性肌無力綜合征 遺傳和環境因素在本病發病中起一定作用。

　　3.先天性終板Ach酯酶缺乏 NMJ可釋放Ach單位性釋放量極少，AchR數量正常或減少。

　　4.慢通道綜合征 是罕見的常染色體顯性遺傳病。

　　5.先天性乙酰膽堿受體缺乏 是罕見的常染色體隱性遺傳病。

　　6.藥物引起的重癥肌無力 藥物及毒素引起NMJ突觸后膜AchR功能發生障礙，出現類似MG臨床表現。

　　二、發病機制

1.新生兒重癥肌無力

NMJ突觸后膜AchR功能發生障礙，導致新生兒肌無力。雖然AchR-Ab陽性母親懷孕時都會將此抗體傳遞給胎兒，并非所有胎兒都發病，新生兒肌無力程度與母親患病嚴重程度、母親血清AchR-Ab水平不相關，母親處于緩解期時新生兒也可出現肌無力。

　　2.先天性肌無力綜合征

自20世紀70～80年代MG自身免疫理論建立，確定該病形態學及生理學特征后，本病與家族性嬰兒型肌無力區分就已明確。根據電生理及超微結構特征，至今已闡明6種明確的少見的先天性肌無力綜合征，部分描述了許多其他類型特點。各種類型先天性肌無力都以獨特的突觸本身、突觸前或突觸后缺陷為特征，涉及突觸前缺陷Ach再合成或包裝障礙、突觸囊泡缺乏，突觸本身終板Ach酯酶減少，突觸后缺陷AchR通道動力學異常伴或不伴AchR缺乏。家族性嬰兒型重癥肌無力病因可能是Ach合成及包裝部位突觸前膜功能障礙，因光鏡及電鏡檢查時均未見AchR數量異常，電生理所見也與實驗性半膽堿中毒相似。然而，Engel通過100余例先天性肌無力病人深入研究，系統地定義和分類這組疾病，指出約3/4的病例是突觸后缺陷，13%是突觸本身缺陷，8%是突觸前缺陷所致。

　　3.先天性終板Ach酯酶缺乏

體外電生理研究顯示，終板電位及微小終板電位延長，單一電刺激時終板電位可產生重復肌肉動作電位，重復刺激時波幅降低，中度強刺激表現先易化后衰竭;隨意運動時運動單位電位波形和波幅多變，多相動作電位比例增加。病理改變：電鏡研究顯示運動神經末梢變小，可能是膽堿酯酶缺乏的代償性特征，AchR數量正常或減少。

　　4.慢通道綜合征

本病是AchR鈣離子通道開放時間延長，導致終板電位延長，鈣離子流入突觸皺褶增加，皺褶內超載鈣離子可產生流入電流，在突觸肌漿膜內和近肌纖維區顯示肌病特征。突觸后缺陷伴有或不伴AchR缺乏。光鏡顯示有些病例Ⅰ型纖維占優勢，纖維萎縮，小管集結，NMJ區有小空泡，纖維大小不等并有分叉，肌內膜和肌束膜結締組織增加。嚴重受累肌肉AchR減少，膽堿酯酶活性正常，未見免疫復合物。電鏡顯示病變累及突觸皺褶和肌肉肌漿膜，鄰近突觸皺褶區退行性變，神經末梢縮小，突觸囊泡密度增加。

　　5.先天性乙酰膽堿受體缺乏

AchR缺乏可能反映合成減少、AchR嵌入細胞膜缺陷或AchR降解加速等。

　　6.藥物引起的重癥肌無力

　　(1)近年來發現大劑量青霉胺對類風濕性關節炎(RA)療效肯定，但大劑量長期應用青霉胺后，不少病人出現重癥肌無力臨床表現，符合NMJ突觸后膜AchR疾病特征。肝豆狀核變性雖然長期大量應用青霉胺治療，卻很少引起MG表現，迄今國際上僅有3例報道。本病病因及發病機制不清，可能是青霉胺本身對NMJ突觸后膜AchR特異性選擇性破壞或抑制。也有作者認為，青霉胺使RA病人出現MG很可能與RA本來就是自身免疫病，青霉胺在病人原有免疫功能障礙基礎上啟動針對神經突觸后膜上AchR異常免疫應答所致，Vincent等在本病患者血清中檢出AchR-Ab，認為是獲得性自身免疫性重癥肌無力，并非青霉胺對NMJ突觸后膜上AchR直接破壞作用。

　　(2)當今臨床應用的30余種藥物(不包括麻醉藥)可干擾正常人的神經肌肉傳遞，其中最重要的是氨基糖苷類抗生素(aminoglycoside antibiotics)，已報道18種抗生素與肌無力有關，尤其新霉素(neomycin)、卡那霉素(kanasig)、黏菌素(colistin)、鏈霉素(streptomycin)、多黏菌素B(polymyxin B)及四環素(tetracycline);而慶大霉素(gentamicin)較少。已證明這些藥物通過干擾神經末梢鈣離子流量影響遞質釋放，肌無力病人應用這些藥物將會導致嚴重后果，必要時可在呼吸器支持情況下應用。

　　某些免疫抑制藥，如促腎上腺皮質激素(ACTH)、潑尼松，以及硫唑嘌呤等可通過神經末梢去極化或減少Ach釋放，導致暫時性肌無力加重。

　　其他藥物如抗膽堿酯酶藥，尤其殺蟲劑和神經毒氣(nerve gases)均可導致癱瘓，是通過與膽堿酯酶結合阻礙Ach降解，運動終板始終處于去極化狀態，對神經刺激不產生應答所致。

　　自然環境中存在的神經毒素已知許多可作用于神經肌肉接頭，引起如同MG分布的肌肉癱瘓，自然神經毒素所致中毒對世界許多地方，尤其熱帶地區公眾健康構成嚴重威脅。

　　常見的動植物毒素是：

①肉毒毒素(botulinum)：可與膽堿能運動神經末梢結合，阻止Ach最小釋放單位的釋放;

②黑寡婦蜘蛛毒液(black widow spider venom)：可使Ach大量釋放，引起肌肉收縮，后因Ach耗竭導致肌肉麻痹，蛇和蜱毒液也是眾所周知的動物毒素;

③氯筒箭毒堿(右旋筒箭毒堿，d-tubocurarine)、琥珀酰膽堿(suxamethonium)及十烴季銨(decamethonium)：均可與AchR結合，箭毒(curare)是從植物中提取;

④有機磷酸酯(organophosphate)：與Ach酯酶不可逆結合，馬拉硫磷(malathion)及對硫磷(parathion)也抑制Ach酯酶;

⑤魚肉毒(ciguatera)及相關毒素：來自攝食某些腰鞭毛蟲(dinoflagellates)的魚類;

⑥梭狀芽孢桿菌(clostridium)。除有機磷酸酯發揮神經毒氣作用，其余所有毒素作用都是暫時的。

　　(3)干擾素-α導致的重癥肌無力：用干擾素-α(IFN-α)治療，可出現自身免疫性重癥肌無力。