散發(fā)性甲狀腺腫疾病病因
一、發(fā)病原因
大多數(shù)散發(fā)性甲狀腺腫患者沒有明顯的病因，部分患者的發(fā)病可能與下列因素有關(guān)：
1.碘缺乏 兒童階段曾有輕度碘缺乏，到了成人階段，即使碘攝入已恢復(fù)正常，仍可引起甲狀腺病變的繼續(xù)發(fā)展。
2.酶缺陷 甲狀腺激素合成過程中某些酶的先天性缺陷或獲得性缺陷可引起散發(fā)性甲狀腺腫，如碘化物運(yùn)輸酶缺陷、過氧化物酶缺陷、去鹵化酶缺陷、碘酪氨酸耦聯(lián)缺陷等。
3.藥物 碘化物、氟化物、鋰鹽、氨基比林、氨魯米特、磺胺類、保泰松、胺碘酮、磺胺丁脲、丙硫氧嘧啶等藥物可引起散發(fā)性甲狀腺腫。毒性甲狀腺腫孕婦服用丙硫氧嘧啶治療，丙硫氧嘧啶雖不能透過胎盤屏障，但母體血T4、T3水平下降，使胎兒血T4、T3水平也隨之下降，刺激胎兒TSH水平上升，可發(fā)生先天性甲狀腺腫。
4.吸煙 吸煙可引起散發(fā)性甲狀腺腫，因?yàn)槲胛镏泻蚯杷猁}，這是一種致甲狀腺腫物質(zhì)，吸煙者血清甲狀腺球蛋白水平要高于非吸煙者。
5.遺傳因素 Brix(1999)曾對非地方性甲狀腺腫流行地區(qū)的5000多例單卵雙生和雙卵雙生的同性別孿生子進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)單純性甲狀腺腫的遺傳易感性占82%，只有18%歸因于環(huán)境因素，該研究結(jié)果是散發(fā)性甲狀腺腫可由遺傳因素引起的重要證據(jù)。目前發(fā)現(xiàn)與散發(fā)性甲狀腺腫發(fā)病有關(guān)的遺傳因素有14q、多結(jié)節(jié)性甲狀腺腫基因-1、3q26、Xp22、甲狀腺球蛋白基因等。
6.甲狀腺素需要量增加 在青春發(fā)育期或妊娠期，機(jī)體對于甲狀腺激素的需要量增加，甲狀腺激素的合成相對不足，可發(fā)生單純性甲狀腺腫。
7.其他疾病 皮質(zhì)醇增多癥、肢端肥大癥及終末期腎臟疾病患者可發(fā)生散發(fā)性甲狀腺腫。
二、發(fā)病機(jī)制
1.發(fā)病機(jī)制
散發(fā)性甲狀腺腫的發(fā)病機(jī)制目前尚無定論，可能有多種因素、多種機(jī)制參與作用。
(1)TSH的刺激：部分散發(fā)性甲狀腺腫患者存在碘攝入不足或攝入致甲狀腺腫藥物，甲狀腺激素合成下降，反饋性刺激垂體分泌TSH增加，TSH刺激甲狀腺細(xì)胞增生肥大，這部分患者補(bǔ)充碘劑或甲狀腺素可抑制TSH。
(2)甲狀腺對TSH的敏感性增加：多數(shù)散發(fā)性甲狀腺腫患者血清T3、T4水平正常，血清TSH水平正常，合理的解釋是部分亞群的甲狀腺濾泡細(xì)胞對TSH刺激的敏感性增加，對于這部分病人補(bǔ)充碘劑或甲狀腺素不能抑制TSH。
(3)TSH類似物質(zhì)：有相當(dāng)一部分散發(fā)性甲狀腺腫病人體內(nèi)可檢測到甲狀腺生長刺激抗體(growth-stimulating Abs)、甲狀腺刺激多肽(thyroid-stimulating peptides)，這些物質(zhì)有類似TSH的作用，但不依賴TSH受體。
(4)生長因子：在散發(fā)性甲狀腺腫的發(fā)生過程中，甲狀腺內(nèi)分泌、甲狀腺外旁分泌一些生長因子可能參與作用。
①胰島素樣生長因子-1(IGF-1)：Minuto(1989)發(fā)現(xiàn)散發(fā)性甲狀腺腫病人體內(nèi)有免疫反應(yīng)性的IGF-1水平比正常人群升高2倍，而在Graves病病人體內(nèi)未升高。Maiorano(1994)研究發(fā)現(xiàn)散發(fā)性甲狀腺腫病人IGF-1水平升高主要位于甲狀腺濾泡細(xì)胞。體外細(xì)胞培養(yǎng)研究表明甲狀腺濾泡細(xì)胞能分泌IGF-1，但不依賴外源性IGF-1，說明在甲狀腺增生性疾病中有自分泌IGF-I現(xiàn)象。體外及體內(nèi)研究還表明IGF-1與TSH協(xié)同刺激甲狀腺生長及正常發(fā)揮功能，兩者缺一不可。甲狀腺自分泌IGF-1的調(diào)節(jié)與碘有關(guān)，缺碘時(shí)，甲狀腺濾泡細(xì)胞自分泌IGF-1增加。
②成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)：Thompson(1998)研究發(fā)現(xiàn)散發(fā)性甲狀腺腫濾泡細(xì)胞表達(dá)FGF-1、FGF-2及FGFR-1，且表達(dá)水平高于正常甲狀腺組織。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，F(xiàn)GF-1可以使甲狀腺重量明顯增加，使脫碘酶的活性降低。
③轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)：體外細(xì)胞培養(yǎng)研究發(fā)現(xiàn)TGF-β對甲狀腺濾泡細(xì)胞的生長表現(xiàn)為抑制作用，但甲狀腺濾泡細(xì)胞分泌的TGF-β1可以加強(qiáng)濾泡周圍成纖維細(xì)胞的增生，使濾泡周圍間質(zhì)擴(kuò)展，從而導(dǎo)致散發(fā)性甲狀腺腫組織中常見的纖維變性和基質(zhì)的過度沉積。
④表皮生長因子(EGF)：體外細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)表明，EGF可刺激甲狀腺濾泡細(xì)胞的增生，TSH可以加強(qiáng)EGF與甲狀腺細(xì)胞表面的EGF-R結(jié)合，同時(shí)可加強(qiáng)EGF對甲狀腺細(xì)胞的有絲分裂。
⑤血管生成因子：甲狀腺濾泡上皮增生需要血管床的增生，以維持營養(yǎng)供應(yīng)。因此，在散發(fā)性甲狀腺腫發(fā)生過程中有血管生成因子參與作用。甲狀腺濾泡細(xì)胞可通過旁分泌FGF，刺激內(nèi)皮細(xì)胞增生。體外實(shí)驗(yàn)表明TSH可刺激甲狀腺細(xì)胞分泌血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)增加，從而促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增生。
⑥內(nèi)皮素(endothelin，ET)：ET-1主要由血管內(nèi)皮合成，ET-2、ET-3主要由血管平滑肌細(xì)胞合成。ET的受體有ETA和ETB。ETA在血管平滑肌細(xì)胞上表達(dá)，參與血管收縮。ETB在血管內(nèi)皮細(xì)胞上表達(dá)，參與一氧化氮(NO)、前列腺環(huán)素和利尿鈉多肽(natriurotic peptide，ANP)的生成的作用。一氧化氮合成酶基因(NOS I，NOSⅢ)表達(dá)水平可上升，如加入NOS抑制物，可降低血管的增生。體外實(shí)驗(yàn)顯示ANP可以抑制甲狀腺細(xì)胞釋放甲狀腺球蛋白，而TSH可以下調(diào)甲狀腺細(xì)胞ANP受體的數(shù)目。另外，ET-1和ANP都可以調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞VEGF的合成，ET-1刺激VEGF的合成，ANP則抑制VEGF的合成。因此，在甲狀腺腫的發(fā)生過程中，VEGF、ET-1、ANP相互作用，共同調(diào)節(jié)血管生成。
⑦肝細(xì)胞生長因子(HGF)：甲狀腺細(xì)胞可以分泌HGF，而HGF是甲狀腺細(xì)胞強(qiáng)烈的有絲分裂原。
在地方性甲狀腺腫的發(fā)病機(jī)制中，缺碘引起的TSH水平的升高起著關(guān)鍵作用，而對于散發(fā)性甲狀腺腫，血清TSH水平一般不升高，TSH與多種生長因子相互作用，從而決定散發(fā)性甲狀腺腫的發(fā)生、發(fā)展。細(xì)胞內(nèi)碘水平較低可能是散發(fā)性甲狀腺腫的結(jié)果，而非誘因。
(5)自身免疫 散發(fā)性甲狀腺腫組織可表達(dá)HLA-DR抗原，表達(dá)HLA-DR抗原的上皮細(xì)胞可以自身遞呈抗原，激發(fā)自身免疫反應(yīng)，產(chǎn)生自身抗體，這些自身抗體具有刺激甲狀腺細(xì)胞生長的作用。
2.病理
本病的組織學(xué)改變視病因及病期有一定差異。在早期，甲狀腺呈彌漫性輕度或中度增生腫大，血管增多、腺細(xì)胞肥大。當(dāng)疾病持續(xù)或反復(fù)惡化及緩解時(shí)，甲狀腺因不規(guī)則增生或再生，逐漸出現(xiàn)結(jié)節(jié)。隨病情發(fā)展，由于腺泡內(nèi)積聚大量膠質(zhì)(膠性甲狀腺腫)，形成巨大腺泡，濾泡上皮細(xì)胞呈扁平，腺泡間結(jié)締組織和血管減少。至后期，部分腺體可發(fā)生壞死、出血、囊性變、纖維化或鈣化，此時(shí)甲狀腺不僅體積顯著增大，且有大小不等，質(zhì)地不一的結(jié)節(jié)。甲狀腺結(jié)構(gòu)和功能的異質(zhì)性，一定程度功能上的自主性是本病后期的特征。
