播散性血管內(nèi)凝血疾病病因

　一、發(fā)病原因

　　臨床各科多種疾病均可導(dǎo)致DIC。常見者為感染、腫瘤、病理產(chǎn)科、手術(shù)及創(chuàng)傷。

1.感染性疾病

由感染所誘發(fā)的DIC占總發(fā)病數(shù)的31%～43%。

　　(1)細(xì)菌感染：

革蘭陰性菌感染為DIC的最常見病因，如腦膜炎球菌、大腸埃希桿菌、銅綠假單胞菌等;某些嚴(yán)重革蘭陽性菌感染，如金黃色葡萄球菌敗血癥等亦可導(dǎo)致DIC。偶有彌散性結(jié)核病并發(fā)DIC之報道。

　　(2)病毒感染：

流行性出血熱，重癥肝炎等病毒性疾病，多種多發(fā)疹性病毒，如風(fēng)疹病毒、麻疹病毒等。

　　(3)立克次體感染：

如斑疹傷寒、姜片蟲病等。

　　(4)原蟲感染：

如腦型瘧疾。

　　(5)螺旋體感染：

如鉤端螺旋體病。

　　(6)真菌感染：

如組織胞漿菌病。

　　2.惡性腫瘤

發(fā)病占DIC患者的24%～34%。常見者如各種類型的急性白血病、惡性淋巴瘤、前列腺癌、胰腺癌、肝癌、腎癌、肺癌、腦腫瘤、惡性血管內(nèi)皮瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、平滑肌肉瘤等。

　　3.病理產(chǎn)科

發(fā)病占DIC患者的4%～12%。常見如羊水栓塞、感染性流產(chǎn)、死胎滯留、重癥妊娠高血壓綜合征、子宮破裂、胎盤早剝、前置胎盤等。

　　4.手術(shù)及創(chuàng)傷

發(fā)病占DIC的1%～5%，亦有報道高達(dá)15%者。富含組織因子的器官如腦、前列腺、胰腺、子宮及胎盤等，可因手術(shù)及創(chuàng)傷等致其釋放而誘發(fā)DIC。大面積燒傷、嚴(yán)重擠壓傷、骨折及蛇咬傷亦有導(dǎo)致DIC的。

　　5.醫(yī)源性疾病

發(fā)病占DIC的4%～8%，其日趨升高的發(fā)病率已引起國內(nèi)外學(xué)者的重視。醫(yī)源性DIC的發(fā)生常與下列因素有關(guān)：

　　(1)藥物：

多種解熱鎮(zhèn)痛藥、某些生物及酶制劑、纖維蛋白溶解抑制劑、皮質(zhì)激素及少數(shù)抗生素等。

　　(2)手術(shù)及其他醫(yī)療操作：

某些大型手術(shù)及醫(yī)療操作可造成廣泛性組織缺血、缺氧及損傷，導(dǎo)致組織凝血因子的釋放、誘發(fā)DIC。

　　(3)腫瘤治療：

多種腫瘤細(xì)胞富含組織凝血因子類物質(zhì)，在手術(shù)、放射及化學(xué)治療的過程中，隨著腫瘤細(xì)胞的破壞，此類物質(zhì)可大量釋放，通過外源性途徑引起凝血反應(yīng)，導(dǎo)致DIC的發(fā)生。

　　(4)不正常醫(yī)療過程：

　　①溶血性輸血反應(yīng)。

　　②革蘭陰性菌等污染性輸入。

　　③某些中藥及大量非等滲性液體所致的嚴(yán)重溶血反應(yīng)等。

　　6.全身各系統(tǒng)疾病

發(fā)病約占DIC的15%。

　　(1)心血管系統(tǒng)：

惡性高血壓、肺源性心臟病、心肌梗死、主動脈瘤、巨大血管瘤、非感染性血栓性心內(nèi)膜炎、發(fā)紺性先天性心臟病及高脂血癥等，其中肺心病并發(fā)DIC最為多見。

　　(2)呼吸系統(tǒng)：

克雷伯肺炎、呼吸窘迫綜合征、肺梗死及重癥肺功能不全等。

　　(3)消化系統(tǒng)：

膽系感染、細(xì)菌性腹膜炎、急性壞死性胰腺炎、急性出血性壞死性腸炎、急性肝功能不全、重癥肝硬化及假膜性腸炎等。

　　(4)造血系統(tǒng)：

急性白血病、溶血性貧血、暴發(fā)性紫癜、大量或陳舊血液輸注、血型不合的輸血及多種原因引起的高黏滯綜合征等。

　　(5)泌尿系統(tǒng)：

急進(jìn)型腎炎、急性腎小管及皮質(zhì)壞死、溶血尿毒癥綜合征等。

　　(6)內(nèi)分泌系統(tǒng)：

糖尿病酮癥酸中毒及某些內(nèi)分泌危象等。

　　(7)免疫性疾病：

系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性動脈炎、急性脈管炎、脂膜炎等。

　　(8)其他：

一氧化碳中毒、中暑、脂肪栓塞、新生兒硬腫癥、巨大海綿狀血管瘤、器官移植后移植物抗宿主病(GVHD)、癲癇持續(xù)狀態(tài)及嚴(yán)重輸液反應(yīng)等。

　　7.誘發(fā)因素

可誘導(dǎo)或促進(jìn)DIC的發(fā)生、發(fā)展的因素主要有：

①單核巨噬系統(tǒng)功能受抑，見于重癥肝炎、脾切除、連續(xù)大劑量使用皮質(zhì)激素等。

②纖溶系統(tǒng)活性降低，主要見于抗纖溶藥物使用不當(dāng)或過量。

③妊娠等高凝狀態(tài)。

④可使DIC“啟動閾”下降的因素，如：缺氧、酸中毒、血流淤滯、脫水、休克等。

　　二、發(fā)病機(jī)制

　　DIC的發(fā)病機(jī)制甚為復(fù)雜，且可因基礎(chǔ)疾病不同而異。現(xiàn)將其歸納如下：

1.外源凝血系統(tǒng)激活

在DIC的發(fā)病過程中，因子Ⅲ(組織因子)釋入血流，通過外源性凝血系統(tǒng)觸發(fā)凝血反應(yīng)，導(dǎo)致微血栓形成，具有極其重要的作用。

　　除組織因子外，人體許多組織、細(xì)胞在損傷或破壞時亦可釋放組織因子類物質(zhì)。它們進(jìn)入血流后，具有組織因子同樣的活性和作用：

①多種腫瘤細(xì)胞。

②紅細(xì)胞，主要為紅細(xì)胞膜磷脂，即“紅細(xì)胞素”。

③白細(xì)胞，主要為其顆粒內(nèi)容物。

　　一些進(jìn)入血流的外源性物質(zhì)，如某些蛇毒、昆蟲毒素、羊水、胎兒或死胎脫落、壞死及代謝產(chǎn)物等亦具有組織因子樣作用，在一定條件下，也是DIC的“始動”因素。

　　2.內(nèi)源凝血途徑啟動

各種致病因素激活因子Ⅻ致內(nèi)源性凝血系統(tǒng)激活，也是DIC發(fā)病機(jī)制中的重要一環(huán)。

　　可致因子Ⅻ激活的因素有：

①血管內(nèi)皮損傷，如嚴(yán)重感染、缺血、缺氧、酸中毒、某些藥物及廣泛性血管自身疾病等。

②某些細(xì)菌、內(nèi)毒素、病毒、凝血酶及某些藥物等，有直接激活因子Ⅻ作用。③近年研究表明，活化的血小板在高相對分子質(zhì)量激肽原及激肽釋放酶存在的條件下，具有直接激活因子Ⅻ及Ⅺ作用。

④血漿中游離飽和脂肪酸、某些抗原抗體復(fù)合物及醫(yī)療操作中的器械內(nèi)表面等亦可直接激活因子Ⅻ。

　　3.血小板活化，

促凝血反應(yīng) 多種DIC致病因素可導(dǎo)致血小板損傷，使之在血管內(nèi)皮處黏附、聚集及釋放一系列內(nèi)容及代謝產(chǎn)物。這些物質(zhì)在DIC的發(fā)病機(jī)制中具有重要作用：

①如上所述，活化血小板可直接激活因子Ⅻ，啟動內(nèi)凝血系統(tǒng)。

②血小板活化后釋放之血小板因子Ⅲ是凝血第1、2階段中不可缺少的物質(zhì)。它的出現(xiàn)可加速凝血過程。

③活化的血小板釋放的代謝產(chǎn)物如腺苷二磷酸、5-羥色胺、血栓烷A2等，具有誘導(dǎo)血小板聚集及強(qiáng)大收縮血管之作用，這將進(jìn)一步加速DIC病理過程。在DIC過程中導(dǎo)致血小板活化的因素有：廣泛的血管內(nèi)皮損傷;某些微生物及其代謝產(chǎn)物，如病毒、內(nèi)毒素等直接損傷血小板;外源或DIC早期形成的內(nèi)源性凝血酶具有激活血小板的作用。

　　上述病理變化將導(dǎo)致體內(nèi)凝血酶形成。凝血酶為DIC發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵因素。它一方面直接使纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白而形成血栓，同時通過對凝血因子及血小板等的強(qiáng)大正性反饋作用，進(jìn)一步加速凝血過程，還可直接激活纖溶系統(tǒng)，加重凝血紊亂。

　　4.纖溶酶激活致凝血

-抗凝失調(diào)進(jìn)一步加重 在DIC發(fā)病中，起主要作用者除凝血酶之外，另一關(guān)鍵性因素是纖溶酶。近年來學(xué)者已將兩者并列為DIC發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵性因素。

　　DIC過程中纖溶酶的激活因素如下：

①活化的因子Ⅻ通過激活纖溶酶原活化物使纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶。

②先期形成的凝血酶具有強(qiáng)大的促纖溶酶形成作用。

③許多外源及內(nèi)源性物質(zhì)，如某些細(xì)菌、病毒、內(nèi)毒素、尿激酶、胸腔積液、腹水等，可直接促使纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶。

④血管內(nèi)皮細(xì)胞富含組織型纖溶酶原激活劑(t-PA)，在損傷或在纖維蛋白刺激下，可釋入血流激活纖溶酶原。

　　纖溶酶在DIC中的作用如下

：①降解纖維蛋白，清除血栓，但同時可引起遲發(fā)性出血。

②多種纖維蛋白降解產(chǎn)物可影響血管通透性及血小板功能，而加重出血。

③纖溶酶作為一種蛋白水解酶，可降解多種凝血因子。近年研究證明DIC患者的多種凝血因子減少，除血栓形成過程中的消耗之外，纖溶酶的降解可能也是一種重要原因。

　　5.微血栓形成

微血栓形成為DIC的基本病理變化，亦為DIC的特征性改變。微血栓的檢出率，各家報道差異極大。有人發(fā)現(xiàn)感染性疾病導(dǎo)致DIC者可達(dá)50%，亦有陽性率高達(dá)90%的報道。DIC者微血栓存在部位極為廣泛，多見于肺、腎、腦、肝、心、腎上腺、胃腸道及皮膚和黏膜等部位。

　　DIC微血栓的形態(tài)與其形成部位有關(guān)，可呈圓形、橢圓形、柱狀、條索狀、多角形等。在腎小球毛細(xì)血管中，則可呈不規(guī)則團(tuán)塊或蜂窩狀及弧形條狀。普通蘇木精-伊紅染色為一種均質(zhì)無結(jié)構(gòu)噬紅色小體，常充滿整個微血管中。血栓較大時，其周圍或中央可有脂質(zhì)溶解后形成的空泡，可有中性粒細(xì)胞等居于其中。血栓外周有時可見血小板沉著。血栓如以纖維素等特殊染色，則呈深藍(lán)色均質(zhì)狀或薄霧狀小體，形態(tài)等與蘇木精-伊紅染色者相似。電鏡研究表明，不同部位微血栓的超微結(jié)構(gòu)可有差異。微血栓在電鏡下為邊界清楚的團(tuán)塊，但無明確界膜。高倍放大時，可見微血栓由(50～60)nm × 10nm的微粒子組成，間或出現(xiàn)22nm橫紋狀結(jié)構(gòu)的纖維蛋白細(xì)束與血栓表面部位結(jié)合或覆蓋于其上。DIC的腎小球超微結(jié)構(gòu)則顯示毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞腫脹、增生、管腔內(nèi)被血小板、纖維蛋白或類纖維蛋白團(tuán)塊所堵塞，間有白細(xì)胞散布其間或密集成團(tuán)。由羊水栓塞所引起的DIC，除微血栓外，在肺毛細(xì)血管內(nèi)尚可發(fā)現(xiàn)羊水栓、羊水結(jié)晶及羊水內(nèi)脫落細(xì)胞等成分。

　　DIC微血栓按其組成成分，可分成不同種類：

①纖維蛋白血栓，為DIC微血栓的最主要組成部分。近來有人將纖維蛋白血栓分成管腔內(nèi)無細(xì)胞反應(yīng)型、管腔內(nèi)伴細(xì)胞反應(yīng)型、內(nèi)皮外無纖維細(xì)胞反應(yīng)型以及內(nèi)皮外伴纖維細(xì)胞反應(yīng)型等。

②血小板血栓，為DIC早期血栓。主要由血小板聚集而成，由于血小板可以解聚而呈不穩(wěn)定狀態(tài)，因而在活性組織檢查或尸檢中較少發(fā)現(xiàn)。

③血小板-纖維蛋白血栓，以纖維蛋白為核心，其中或外周有血小板沉積，此種血栓在DIC中亦較常見。

④血小板-纖維蛋白-紅細(xì)胞血栓，亦稱混合血栓，多見于較大血管內(nèi)，除血小板沉積及纖維蛋白凝塊形成外，可混有紅細(xì)胞。紅細(xì)胞多被纖維蛋白分割包繞而散在，可有溶解而致含鐵血黃素沉著，這種血栓在DIC中不多見。伴隨微血管栓塞而出現(xiàn)的繼發(fā)性病理變化有：血栓遠(yuǎn)端血管痙攣，間質(zhì)水腫，灶狀出血及缺血性壞死。因此，在有微血栓形成的臟器，可出現(xiàn)相應(yīng)的一過性功能損害，甚至不可逆性的功能衰竭。

　　6.凝血功能異常

凝血功能異常是DIC最常見的病理生理變化，其檢出率可高達(dá)90%～100%，其凝血演變過程如下：

　　(1)初發(fā)性高凝期：

此為DIC的早期改變。實驗室檢查凝血時間可明顯縮短，凝血酶原時間縮短，其他凝血因子水平及活性正常或增高。

　　(2)消耗性低凝期：

在高凝期過程進(jìn)行的同時，由于高凝期的消耗及纖溶酶對凝血因子的降解，血液凝固性降低。實驗室檢查可發(fā)現(xiàn)凝血時間顯著延長。血小板及多種凝血因子水平低下甚至不能測出。此期在DIC中持續(xù)時間較長，常構(gòu)成DIC的主要臨床特點及實驗室檢測異常。

　　(3)繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)期：

隨著血管內(nèi)血栓形成，大量血小板及凝血因子的消耗及代償性抗凝增強(qiáng)，凝血過程漸趨減弱，纖溶過程則逐漸加強(qiáng)，且成為DIC病理過程中的主要矛盾，凝血時間顯著延長，血塊溶解、優(yōu)球蛋白溶解及纖溶酶原測定等試驗顯示纖維蛋白溶解亢進(jìn)。

　　(4)微循環(huán)障礙：

微循環(huán)障礙為DIC中最常見的病理生理變化之一。其發(fā)生直接原因是廣泛毛細(xì)血管微血栓形成，但還可能與下列因素有關(guān)：

①DIC廣泛出血導(dǎo)致血容量減少。

②肺、肝、腸系統(tǒng)等部位廣泛性栓塞而致肺動脈及門靜脈壓力升高，回心血量減少。

③激肽系統(tǒng)激活，引起全身性血管擴(kuò)張，血壓下降。

④纖維蛋白降解產(chǎn)物引起血管滲透性增高，血漿外滲，血容量進(jìn)一步下降。

⑤纖維蛋白溶解活性增強(qiáng)，纖維蛋白肽A、肽B增加，使血管收縮，致組織灌注進(jìn)一步減少。

⑥心肌內(nèi)廣泛血栓形成，心肌細(xì)胞腫脹變性，甚至壞死、斷裂，心功能不全，導(dǎo)致搏出量減少。

⑦原發(fā)病對循環(huán)系統(tǒng)的損害作用等。

　　DIC微循環(huán)障礙可導(dǎo)致以下不良后果：

①加重組織缺血、缺氧，引起代謝性酸中毒及其他代謝產(chǎn)物聚集。

②毛細(xì)血管括約肌開始反射性痙攣，繼之松弛擴(kuò)張，更多毛細(xì)血管開放，血流愈趨緩慢、淤滯。

③組織、器官因栓塞、微循環(huán)障礙等原因，血流灌注進(jìn)一步減少，并呈中毒性損害，造成一過性或持久性功能障礙。

④由于毛細(xì)血管痙攣，血管內(nèi)血栓形成及缺氧引起紅細(xì)胞脆性增加，導(dǎo)致微血管病性溶血的發(fā)生。此種現(xiàn)象在毛細(xì)血管鏡，特別是在掃描電鏡下已得到了證實。