一、發(fā)病原因

　　正常成人血紅蛋白中的珠蛋白，是由四條肽鏈所組成的，本病是由于珠蛋白基因的缺失或點(diǎn)突變所致。組成珠蛋白的肽鏈有4種，即α、β、γ、δ鏈，分別由其相應(yīng)的基因編碼，這些基因的缺失或點(diǎn)突變可造成各種肽鏈的合成障礙，致使血紅蛋白的組分改變。通常將地中海貧血分為α、β、γ和δ等4種類(lèi)型，其中以β和α地中海貧血較為常見(jiàn)。β珠蛋白基因位于11號(hào)染色體短臂1區(qū)2帶(簡(jiǎn)記：11P12)，本病除少數(shù)幾種為幾個(gè)核苷酸缺失外，絕大部分都是該基因點(diǎn)突變(單個(gè)核苷酸置換、增加或缺失)所致。全世界已發(fā)現(xiàn)100種基因突變類(lèi)型，我國(guó)有20種。染色體上的2個(gè)等位基因突變點(diǎn)相同者稱(chēng)純合子;等位基因的突變不同者稱(chēng)“雙重雜合子”;同源的染色體上只有1個(gè)突變者稱(chēng)“雜合子”。非典型β地貧雜合子：指位于β珠蛋白基因遠(yuǎn)側(cè)的啟動(dòng)區(qū)域位點(diǎn)控制區(qū)(locus control region，LCR)，這些并非在β鏈上的分子缺陷(非典型β地貧基因)與典型的β地貧基因組合形成雙重雜合子。突變致β鏈合成部分受抑制者稱(chēng)“β 地中海貧血”;致β鏈完全受抑制者稱(chēng)“βo地中海貧血”。肽鏈合成的抑制涉及δ鏈，稱(chēng)為β 海洋性貧血。

　　根據(jù)β基因缺陷所產(chǎn)生的雜合子和純合子的不同，其臨床表現(xiàn)亦有差異，按照病情輕重可分輕型和中間型、重型三種類(lèi)型。

　 1.輕型β-地中海貧血

(β-mediterranean anemia minor或trait)是β0、β 或δβ基因，包括雙重突變雜合體(指病變的β珠蛋白基因的核苷酸序列上同時(shí)有2種突變點(diǎn))的雜合子狀態(tài)，主要表現(xiàn)為輕度小細(xì)胞、低色素貧血。尤其嬰兒期明顯，可有輕度黃疸和脾大。

　　2.中間型β地中海貧血

即中間型β海洋性貧血(β-mediterranean anemia intermedia)，包括β 基因純合子、某些β0或β 雙重雜合子，非典型β地貧雜合子、合并α地貧血和δβ地貧。其臨床表現(xiàn)介于重型與輕型之間，特點(diǎn)：發(fā)病年齡較晚(常于4～5歲)，黃疸可有可無(wú)，對(duì)外界感染抵抗力弱，骨骼改變較輕。輕度或中度肝脾腫大。中度貧血，Hb 60～90g/L，輸血量小或不必輸血仍可維持生命;外周血涂片紅細(xì)胞形態(tài)與重型類(lèi)似。紅細(xì)胞滲透脆性減低，HbF含量增高，HbA2可稍高、正常或降低。家系調(diào)查證實(shí)為上述基因傳遞。

　　3.重型β地中海貧血

(β-mediterranean anemia major)又稱(chēng)庫(kù)理貧血(Cooleys anemia)，患兒在臨床上呈慢性溶血性貧血。貧血和缺氧刺激紅細(xì)胞生成素(EPO)的合成進(jìn)而刺激髓外造血。這是β地中海貧血純合子、β0與β 地中海貧血雙重雜合子或δβ0純合子因β鏈生成完全或幾乎完全受到抑制，以致含有β鏈的HbA合成減少或消失，而多余的α鏈則與γ鏈結(jié)合而成HbF(α2γ2)，使HbF明顯增加，由于HbF的氧親和力高，致患者組織缺氧。過(guò)剩的α鏈沉積于幼紅細(xì)胞和紅細(xì)胞中，形成α鏈包涵體附著于紅細(xì)胞膜上而使其變僵硬，在骨髓內(nèi)大多被破壞而導(dǎo)致“無(wú)效造血”;部分含有包涵體的紅細(xì)胞雖能成熟并被釋放至外周血，但當(dāng)它們通過(guò)微循環(huán)時(shí)就容易被破壞;這種包涵體還影響紅細(xì)胞膜的通透性從而導(dǎo)致紅細(xì)胞的壽命縮短。貧血引起的骨髓擴(kuò)張，導(dǎo)致頭骨和面部的變形，產(chǎn)生特征性地中海貧血外貌。貧血使腸道對(duì)鐵的吸收增加，加上在治療過(guò)程中的反復(fù)輸血，使鐵在組織中大量貯存，導(dǎo)致含鐵血黃素沉癥。是我國(guó)常見(jiàn)的一種地中海貧血。本癥患者雙親均為β-地貧雜合子，其子女中獲得重癥β-地貧幾率為25%，50%為雜合子，余25%為正常。

　　二、發(fā)病機(jī)制

　　正常成人的血紅蛋白有三種：HbA(a.β)占血紅蛋白總量的95%～97%，由2條a鏈與2條β鏈組成;HbAz(a。，β) 鏈與2條β鏈組成; 占規(guī)～3% ;HbF(a，δ)<2%，由2條a鏈與2條δ鏈組成。HbF是胚胎期的主要血紅蛋白，妊娠后34～36周以前HbF占血紅蛋白總量的90%～95%，新生兒占50%～85%，一歲左右降至成人水平。HbAz在胚胎中出現(xiàn)較晚，出生6～12個(gè)月后與成人含量相同。HbA則出生后增多很快，至6月后達(dá)成人水平。而胚胎中最早出現(xiàn)的是Hb Gowerl(E。。。)、Hb Gower巨(a。。。)及Hb Portland(8。y;)，這些Hb在胚胎10周后逐漸被HbF所替代，正常成人Hb 中Gowerl已經(jīng)消失，在臍血中可有極微量的Hb Portlqnd。

　　β-地貧的許多病理生理和臨床表現(xiàn)均與珠蛋白鏈合成不平衡有關(guān)。地中海貧血是由于珠蛋白基因組織和結(jié)構(gòu)的多種突變，使基因表達(dá)發(fā)生了部分β少，或完全;a、β在肝肝內(nèi)制造障礙(平常用a、β-或a、β 表示)，導(dǎo)致一種或幾種正常的珠蛋白鏈合成減少或缺如所造成的組成珠蛋白的肽鏈高度異質(zhì)性綜合征。由于β鏈的合成受到抑制，故HbA(α2β2)的合成可減少或不存在，在雜合子，多余的α鏈與代償性增多的δ鏈結(jié)合，使AbA2(α2δ2)增加。在純合子由于β鏈的顯著減少，α鏈相對(duì)增加，多余的α鏈與γ鏈結(jié)合，故HbF(α2γ2)成為紅細(xì)胞中主要的Hb成分。由于HbF較HbA的氧親合力高，在組織中不易釋出氧，故患者常有組織缺氧，缺氧引起紅細(xì)胞生成素的大量分泌，刺激骨髓造血功能，紅骨髓極度擴(kuò)張，因而引起一系列骨骼改變。由于α與β鏈之間的不平衡，過(guò)剩的α鏈可聚合成極不穩(wěn)定的α2、α3，或α4，易變性沉積于幼紅細(xì)胞和紅細(xì)胞中而形成α鏈包涵體，由于包涵體附著于紅細(xì)胞膜而使紅細(xì)胞膜變僵硬，易受機(jī)械性損傷，在骨髓內(nèi)破壞而不能全部進(jìn)入血液循環(huán)，導(dǎo)致“無(wú)效造血”。部分含有包涵體的紅細(xì)胞雖然成熟并釋放至外周血，但這些紅細(xì)胞通過(guò)微循環(huán)時(shí)，易被破壞，使其壽命縮短，此外，紅細(xì)胞的包涵體還影響紅細(xì)胞的通透性，進(jìn)一步使其壽命縮短，導(dǎo)致溶血性貧血。

　　HS的遺傳缺陷有異質(zhì)性，大多數(shù)屬常染色體顯性遺傳(占75%)，少數(shù)為常染色體隱性遺傳(占25%)。一般有明顯家族史，但10%-20%的病人可無(wú)明顯家族史，其病因可能為基因的自我突變，也可能與變異的表現(xiàn)型或常染色體遺傳有關(guān)，隨著分子生物技術(shù)的發(fā)展，目前已基本闡明HS的基因及膜蛋白。

　　貧血促進(jìn)腸道對(duì)鐵的吸收增加(達(dá)80%)，加以鐵利用障礙和治療過(guò)程中的反復(fù)輸血。使心、肝、脾、骨髓及皮膚等組織沉積大量的鐵，導(dǎo)致含鐵血黃素沉著癥，晚期產(chǎn)生繼發(fā)性血色病，心肌和肝功能等遭受損害，糖尿病和其他內(nèi)分泌障礙等。不同類(lèi)型海貧的臨床表現(xiàn)差別極大，最重者可于胎兒出生前即死亡，最輕者可以終身不貧血，無(wú)癥狀。臨床所見(jiàn)大多是介于這兩者之間的貧血患者，具有低色素小紅細(xì)胞和靶形紅細(xì)胞，并有血紅蛋白成分的各種改變。重型多生長(zhǎng)發(fā)育不良，常在成年前死亡。輕型及中間型患者，一般可活至成年并能參加勞動(dòng)，倘注意節(jié)勞及飲食起居，可以減少并發(fā)癥、改善癥狀。