下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥疾病病因

一、發(fā)病原因

　　流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示動(dòng)脈硬化的3大高危因素是：高血壓、高膽固醇和吸煙，與動(dòng)脈硬化閉塞的發(fā)生和發(fā)展有一定關(guān)系。

　　動(dòng)脈硬化的發(fā)病原因是多源性的，據(jù)美國(guó)心臟學(xué)會(huì)的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果，動(dòng)脈硬化的主要和次要危險(xiǎn)因素。

　　動(dòng)脈硬化閉塞癥是動(dòng)脈硬化逐漸發(fā)展的結(jié)果，真正的發(fā)病原因尚未完全清楚。在各種病因?qū)W說(shuō)之間都存在一些相關(guān)因素。在動(dòng)脈硬化發(fā)病的高危因素中，身體不同部位的動(dòng)脈硬化病變可能與某些高危因素的關(guān)系更密切些。例如血漿中膽固醇及低密度脂蛋白的水平與冠心病明顯相關(guān)，而與腦血管、周圍血管動(dòng)脈硬化僅中度相關(guān)。腦血管疾病主要與高血壓相關(guān)，周圍血管閉塞性病變的主要危險(xiǎn)因素是吸煙。

　　二、發(fā)病機(jī)制

1.發(fā)病機(jī)制

動(dòng)脈硬化閉塞癥的主要發(fā)病機(jī)制可有下列幾種學(xué)說(shuō)。

　　(1)損傷及平滑肌細(xì)胞增殖學(xué)說(shuō)

Rokitansky于1852年最早提出動(dòng)脈硬化發(fā)病過程中的損傷反應(yīng)學(xué)說(shuō)，各種原因造成的動(dòng)脈內(nèi)膜損傷是發(fā)生動(dòng)脈硬化的始動(dòng)因素，這些損傷因素主要包括：高血壓、血流動(dòng)力學(xué)改變、血栓形成、激素及化學(xué)物質(zhì)刺激、免疫復(fù)合物、細(xì)菌病毒、糖尿病及低氧血癥等。動(dòng)脈內(nèi)膜損傷后，刺激平滑肌細(xì)胞向內(nèi)膜移行，隨后發(fā)生增殖。動(dòng)脈中膜的平滑肌細(xì)胞是一種多功能的細(xì)胞，它能合成膠原、彈力素和氨基葡聚糖(GAGs)等物質(zhì)。在較大的動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞與彈性蛋白和膠原蛋白構(gòu)成了中膜的平滑肌細(xì)胞層，管腔表面由單層內(nèi)皮細(xì)胞層覆蓋。在高血壓、高脂血癥或損傷等因素作用下，內(nèi)皮細(xì)胞層完整或受到破壞時(shí)都可以促使動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增殖。

　　在平滑肌細(xì)胞增殖過程中，首先損傷過程本身以及由內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞破壞釋放出的堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(bFGF)刺激平滑肌細(xì)胞發(fā)生第1次增殖。而來(lái)源于血小板的促血小板生長(zhǎng)因子(PDGF)則刺激平滑肌細(xì)胞游移至內(nèi)膜。游移至內(nèi)膜處的平滑肌細(xì)胞增殖主要受到血管緊張素Ⅱ及PDGF的調(diào)節(jié)，促進(jìn)平滑肌細(xì)胞增殖。這些增殖的細(xì)胞形成了大量細(xì)胞外基質(zhì)以及脂質(zhì)聚積，最終形成動(dòng)脈硬化斑塊。在硬化斑塊處的動(dòng)脈壁使管腔周圍正常的彌散作用中止或通過血管滋養(yǎng)管氧傳送降低，可導(dǎo)致局部動(dòng)脈壁的低氧血癥，在動(dòng)脈硬化斑塊中細(xì)胞代謝的低氧狀態(tài)可致病變部位發(fā)生壞死及炎癥。

　　(2)脂質(zhì)浸潤(rùn)學(xué)說(shuō)

血脂是通過血管內(nèi)膜間隙滲入到內(nèi)皮下，再經(jīng)中層和外膜進(jìn)入淋巴循環(huán)被清除，脂質(zhì)以脂蛋白的形式存在于血漿中，脂質(zhì)蛋白是脂質(zhì)和蛋白質(zhì)結(jié)合的復(fù)合體。脂蛋白中脂肪含量愈多，其密度愈低，根據(jù)其密度不同可分為高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、極低密度脂蛋白(VLDL)及乳糜微粒(CM)4種。在動(dòng)脈硬化過程中，低密度脂蛋白主要積聚在動(dòng)脈內(nèi)膜。導(dǎo)致低密度脂蛋白在動(dòng)脈內(nèi)膜積聚的主要原因?yàn)椋?/p>

①動(dòng)脈內(nèi)膜通透性改變，使LDL滲入增多;

②內(nèi)膜的組織間隙增加;

③血管細(xì)胞代謝LDL的能力降低;

④從內(nèi)膜運(yùn)送LDL到中膜的過程受阻;

⑤血漿中的LDL濃度增高;

⑥在動(dòng)脈內(nèi)膜LDL與結(jié)締組織復(fù)合物的特異性結(jié)合。老年人動(dòng)脈壁中黏多糖減少，有助于LDL滲入動(dòng)脈壁內(nèi)。動(dòng)脈壁內(nèi)的酶活性減退，也有利于膽固醇的沉積，各種脂蛋白容易在內(nèi)膜下滯留，聚積。最終就會(huì)形成動(dòng)脈硬化斑塊。

　　另外，Brown等人首先報(bào)道了細(xì)胞表面存在著LDL受體，LDL與受體結(jié)合后被運(yùn)送到細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行蛋白水解，然后釋放氨基酸到中膜。正常情況下LDL受體在內(nèi)脂網(wǎng)內(nèi)合成，通過高爾基器嵌插在質(zhì)膜、遺傳上的異常可導(dǎo)致受體不能識(shí)別蛋白或異常的受體不能和LDL相結(jié)合。在Ⅱa型高膽固醇血癥患者伴有LDL受體缺乏，導(dǎo)致LDL攝入量減少，使體內(nèi)血中LDL增高。因此，家族性高膽固醇血癥患者是患動(dòng)脈硬化的高危人群。

　　在動(dòng)脈硬化病變過程中，HDL對(duì)動(dòng)脈壁具有保護(hù)作用，LDL在溶酶體內(nèi)水解蛋白質(zhì)成分被水解成氨基酸，膽固醇被水解成游離膽固醇，一部分被利用，一部分貯存。HDL主要功能是消除膽固醇，將其送到肝臟進(jìn)行代謝。LDL與HDL的平衡決定動(dòng)脈壁中膽固醇的代謝。在發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化時(shí)，LDL量增多，膽固醇酯化酶的活性明顯增高。因此，動(dòng)脈壁內(nèi)脂質(zhì)代謝紊亂均參與了動(dòng)脈硬化病變過程。

　　(3)血流動(dòng)力學(xué)說(shuō)

在動(dòng)脈硬化的發(fā)病過程中，血流動(dòng)力學(xué)改變及特殊的血管解剖部位是2種互相關(guān)聯(lián)的致病因素。硬化斑塊往往好發(fā)于血管床的特定部位。

　　①血流動(dòng)力學(xué)因素：導(dǎo)致硬化斑塊形成的血流動(dòng)力學(xué)有關(guān)因素包括：切力(Shear Stress)，血流分離、淤滯、切力向量的擺動(dòng)、湍流及高血壓。

　　A.切力：管壁切力是由血流沿血管內(nèi)皮細(xì)胞表面運(yùn)動(dòng)所產(chǎn)生的正切拉力，其變化梯度與血流及血液黏度成正比，與血管半徑的立方(r3)成反比。因此血管半徑稍有變化就可對(duì)管壁切力造成很大影響。目前的研究證實(shí)，動(dòng)脈硬化斑塊主要是位于血管壁的低切力區(qū)而不是在高切力區(qū)。盡管有實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明急性的管壁切力增高可引起血管內(nèi)皮細(xì)胞破壞、脫屑及平滑肌細(xì)胞增殖，但在慢性管壁切力增高的過程中并未見到血管內(nèi)皮細(xì)胞受損。動(dòng)脈硬化斑塊好發(fā)于血管低切力區(qū)域的機(jī)理是低切力使從血管壁運(yùn)輸動(dòng)脈硬化物質(zhì)的過程遲緩，導(dǎo)致脂質(zhì)沉積增加。另外，低切力狀態(tài)干擾了維持動(dòng)脈壁及內(nèi)皮細(xì)胞代謝功能有關(guān)物質(zhì)的正常轉(zhuǎn)換。血流分層及淤滯。在動(dòng)脈分叉部，例如在頸動(dòng)脈分叉處，血流速度變慢并發(fā)生血流分層現(xiàn)象，這樣就使血管壁接觸血流中動(dòng)脈硬化物質(zhì)的時(shí)間變長(zhǎng)，有助于動(dòng)脈硬化斑塊形成。另外，血流分層使血小板易于沉積有關(guān)放射學(xué)及超聲檢查的研究已經(jīng)證實(shí)了頸支脈分叉處的外側(cè)壁存在血流分層及血流淤滯現(xiàn)象。

　　B.湍流：這一種隨機(jī)的紊亂的血流現(xiàn)象在正常血管系統(tǒng)內(nèi)很少見到。目前認(rèn)為湍流與動(dòng)脈硬化斑塊形成沒有直接關(guān)系，湍流發(fā)生于病變的遠(yuǎn)端，它對(duì)動(dòng)脈硬化斑塊的破裂或血栓形成起到一定作用。

　　②血管解剖因素：在下肢動(dòng)脈硬化病變過程中，動(dòng)脈硬化的好發(fā)部位是分叉處，腎下腹主動(dòng)脈及髂股動(dòng)脈。這與其解剖學(xué)特點(diǎn)有一定的關(guān)系。

　　腎下腹主動(dòng)脈特別易于發(fā)生動(dòng)脈硬化性病變，可導(dǎo)致形成閉塞性的硬化斑塊或動(dòng)脈瘤樣改變。腹主動(dòng)脈與胸主動(dòng)脈的不同之處是血流狀態(tài)管壁結(jié)構(gòu)及滋養(yǎng)血管。腎動(dòng)脈以下腹主動(dòng)脈的血流量主要取決于下肢運(yùn)動(dòng)的程度，案牘生活及體力活動(dòng)減少可導(dǎo)致腹主動(dòng)脈段血流速度降低，和胸主動(dòng)脈相比腹主動(dòng)脈壁內(nèi)的滋養(yǎng)血管很少。因此，腹主動(dòng)脈血流速度減慢以及動(dòng)脈內(nèi)膜和中膜營(yíng)養(yǎng)差異，這2種因素使動(dòng)脈硬化物質(zhì)在腹主動(dòng)脈內(nèi)膜積聚。

　　在下肢股淺動(dòng)脈是動(dòng)脈硬化狹窄性病變的最常見的發(fā)生部位，而在股深動(dòng)脈卻很少發(fā)生。股淺動(dòng)脈斑塊并不好于分支部位，而斑塊引起的狹窄性病變最早出現(xiàn)的部位是收肌腱裂口處。靠近股淺動(dòng)脈的大收肌腱的機(jī)械刺激使該處容易形成動(dòng)脈硬化斑塊導(dǎo)致股淺動(dòng)脈下段發(fā)生閉塞。但是也有學(xué)者持不同看法。Blair認(rèn)為內(nèi)收肌管內(nèi)的股淺動(dòng)脈并不十分易于形成硬化斑塊，而是對(duì)內(nèi)膜斑塊增加的血管擴(kuò)張反應(yīng)能力受限。因此，與其他部位相同程度的內(nèi)膜斑塊在內(nèi)收肌管內(nèi)的股淺動(dòng)脈就可產(chǎn)生較嚴(yán)重的狹窄。

　　(4)遺傳學(xué)說(shuō)

遺傳學(xué)調(diào)查顯示本病有家族史者比一般人群高2～6倍，可能是由于遺傳缺陷致細(xì)胞合成膽固醇的反饋控制失常，以致膽固醇過多積聚。

　　2.好發(fā)部位

動(dòng)脈硬化閉塞癥絕大多數(shù)發(fā)生在下肢，因下肢動(dòng)脈粗長(zhǎng)，承受血液的壓力大，動(dòng)脈內(nèi)膜受內(nèi)外損傷的機(jī)會(huì)比較多。下肢動(dòng)脈3個(gè)易發(fā)病部位是：小腿脛腓動(dòng)脈、股腘動(dòng)脈及主髂動(dòng)脈，股腘動(dòng)脈發(fā)生率最高，這與大腿內(nèi)收肌管周圍肌肉反復(fù)收縮機(jī)械性損傷有很大關(guān)系。Servell報(bào)道5100例手術(shù)病例，閉塞部位分布為：主髂動(dòng)脈段14%;股動(dòng)脈49%;腘動(dòng)脈16%;脛前脛后動(dòng)脈21%。本病的特點(diǎn)是，狹窄或閉塞性病變常呈節(jié)段性，局限于動(dòng)脈分叉處，累及一側(cè)或雙側(cè)下肢動(dòng)脈，上肢很少累及。病變長(zhǎng)度一般4～10cm，病變遠(yuǎn)端的動(dòng)脈多通暢，可作為血管旁路移植手術(shù)的流出通道，使多數(shù)病例可以接受手術(shù)治療。

　　3.病理生理

動(dòng)脈硬化閉塞后可引起多方面的病理生理變化。

　　(1)肢體缺血：

肢體缺血可分為功能性和臨界性缺血。

　　①功能性缺血(Functional Ischemia)：在休息狀態(tài)下能保證肢體血流供應(yīng)，但隨著肢體運(yùn)動(dòng)，血流不能增加。臨床上表現(xiàn)為間歇性跛行。其主要表現(xiàn)特點(diǎn)有三：A.在做功的肌肉群表現(xiàn)疼痛;B.一定的運(yùn)動(dòng)量可以使疼痛重復(fù)出現(xiàn);C.運(yùn)動(dòng)停止后可使疼痛迅速解除。

　　②慢性臨界性肢體缺血(Chronic Critical Limb Ischemia)：慢性臨界性肢體缺血的診斷標(biāo)準(zhǔn)需具備以下幾點(diǎn)：A.反復(fù)發(fā)作的靜息痛超過2周，需定期服用止痛劑，伴踝部動(dòng)脈收縮壓≤6.67kPa(50mmHg)，趾端收縮壓≤4.0kPa(30mmHg)。B.足或足趾潰瘍及壞疽，伴踝部動(dòng)脈壓≤6.67kPa(50mmHg)，或趾端收縮壓≤4.0kPa(30mmHg)。與跛行疼痛的方式不同，缺血性靜息痛不表現(xiàn)在肌肉群而是在足部特別是足趾和跖骨頭。

　　③臨界肢體缺血的病理生理機(jī)制：當(dāng)動(dòng)脈干發(fā)生狹窄或閉塞時(shí)，遠(yuǎn)端可造成局部低血壓，釋放血管活性物質(zhì)，導(dǎo)致小動(dòng)脈擴(kuò)張，通過微血管擴(kuò)張代償維持營(yíng)養(yǎng)血流。病變進(jìn)一步發(fā)展由于跨壁壓力低造成毛細(xì)血管小動(dòng)脈萎陷，小動(dòng)脈痙攣，微血栓形成，組織間水腫可引起毛細(xì)血管萎陷，內(nèi)皮細(xì)胞腫脹，血小板積聚，白細(xì)胞黏附及局部免疫系統(tǒng)激活，這些因素最終導(dǎo)致了肢體末梢微循環(huán)灌注障礙。

　　(2)動(dòng)脈血流變化：

動(dòng)脈硬化斑塊好發(fā)于下肢動(dòng)脈的后壁，及主動(dòng)脈的起始處或分叉的部位。股淺動(dòng)脈常常廣泛受累。隨著斑塊積聚，血栓可沉積于病變部位以及鄰近的動(dòng)脈壁，最終可導(dǎo)致血流受阻。動(dòng)脈完全阻塞。肢體血流量與動(dòng)脈壓呈正比與外周阻力呈反比。主要?jiǎng)用}發(fā)生閉塞后，導(dǎo)致梗阻遠(yuǎn)端灌注壓降低，總的外周阻力增加，肢體血流量減少。

　　當(dāng)肢體主要血管閉塞時(shí)，血流總的阻力是側(cè)支血管并聯(lián)阻力之合。如果同一動(dòng)脈發(fā)生2處閉塞其總的阻力按串聯(lián)阻力相加，因此多處動(dòng)脈閉塞血管阻力較1處動(dòng)脈閉塞的阻力大。動(dòng)脈本身的代償能力下降，甚至不能滿足最低需要量，導(dǎo)致組織壞死。

　　 (3)側(cè)支循環(huán)：

側(cè)支循環(huán)是存在于主干血管旁血管，平時(shí)并不開放，當(dāng)主干血管狹窄或閉塞時(shí)由于血管兩端的壓力差使側(cè)支血管逐漸擴(kuò)張。當(dāng)運(yùn)動(dòng)時(shí)組織低氧、酸中毒，使周圍阻力進(jìn)一步降低，壓力差增大。

　　側(cè)支循環(huán)通常對(duì)慢性單一血管段閉塞可提供適當(dāng)?shù)难鳎軌驖M足肢體靜止時(shí)的需要以及額外的血流維持中等量的運(yùn)動(dòng)。但是突然發(fā)生的動(dòng)脈閉塞如栓塞等，側(cè)支循環(huán)沒有充足的時(shí)間代償可導(dǎo)致肢體組織壞死。另一方面如果側(cè)支循環(huán)的發(fā)展和動(dòng)脈閉塞性病變的進(jìn)展保持一致，患者的臨床癥狀可能沒有變化，或者有短暫肢體嚴(yán)重缺血，隨著側(cè)支循環(huán)的發(fā)展而逐漸緩解。

　　①腹主動(dòng)脈末端閉塞時(shí)：可以從肋間動(dòng)脈、腰動(dòng)脈與髂腰、臀、旋髂深及腹壁動(dòng)脈之間吻合。另一條側(cè)支是腸系膜上動(dòng)脈的左結(jié)腸分支及腸系膜周圍小動(dòng)脈，最后經(jīng)直腸血管進(jìn)入腹壁下動(dòng)脈。

　　②髂外動(dòng)脈股總動(dòng)脈閉塞時(shí)：腹壁下動(dòng)脈的臀支與股深動(dòng)脈的旋股動(dòng)脈分支之間的吻合，該側(cè)支循環(huán)旁路被稱之為“十字吻合”。

　　③股淺動(dòng)脈閉塞時(shí)：股深動(dòng)脈的穿通支和腘動(dòng)脈的膝關(guān)節(jié)支之間的側(cè)支循環(huán)開放代償。