腹主動脈瘤疾病病因

一、發(fā)病原因

　　動脈粥樣硬化被認(rèn)為是腹主動脈瘤的最基本的病因。腎動脈開口以下的腹主動脈是粥樣硬化最易發(fā)生的部位，也是動脈瘤最易形成的部位，并常常延伸至主動脈分叉處，僅有2%～5%的腹主動脈瘤發(fā)生在腎動脈開口上方，后者大多是胸主動脈瘤向腹主動脈的延伸所致。

　　遺傳性因素在腹主動脈瘤的發(fā)展中起一定作用。有報道約有28%的患者一級親屬中有遺傳性疾病。進(jìn)一步的研究也表明，細(xì)胞組織的缺陷也是腹主動脈瘤的發(fā)病因素，可表現(xiàn)為主動脈中層彈力纖維斷裂和炎癥反應(yīng)，有大量的巨噬細(xì)胞和細(xì)胞活性物質(zhì)的浸潤。

　　二、發(fā)病機(jī)制

　　為了解腹主動脈瘤的形成，我們首先應(yīng)該了解一下正常動脈壁的結(jié)構(gòu)。彈力蛋白和膠原蛋白是主動脈壁最重要的結(jié)構(gòu)成分，它們與平滑肌細(xì)胞一起共同構(gòu)成主動脈的中膜。正常情況下，彈力蛋白呈折疊的篩狀結(jié)構(gòu)。在外力作用時，可以比其自然長度伸展70%，為動脈提供縱向上的回縮牽引力和周徑方向上維持動脈正常截面積的牽引力，是動脈壁承受壓力負(fù)載的第一級力量，它的降解是動脈形成瘤樣擴(kuò)張的關(guān)鍵起始步驟。動脈壁中膠原蛋白的主要形式是膠原蛋白Ⅰ型和Ⅲ型。膠原纖維由三股螺旋形纏繞的多肽鏈構(gòu)成，伸展性雖小，但抗拉強(qiáng)度卻比彈性纖維大20倍，其功能是維持動脈壁的抗張強(qiáng)度。正常結(jié)構(gòu)時，主動脈的膠原蛋白是按照彈力蛋白承擔(dān)負(fù)荷的形式圍成的，從而使主動脈成為一個易于伸展的彈性管道。當(dāng)負(fù)荷增加，且血管持續(xù)伸展時，膠原纖維即螺旋形展開，并作為承擔(dān)負(fù)荷的成分，而補(bǔ)充彈力蛋白的作用，使血管減少膨脹。彈力蛋白是負(fù)荷的主要承擔(dān)者，而膠原蛋白則作為儲備，充當(dāng)起牢固而且?guī)缀醪粩U(kuò)張的安全網(wǎng)絡(luò)。二者構(gòu)成的基質(zhì)層對壓力負(fù)載有一個明確的界限。遺傳基因的異常，彈力蛋白和膠原的降解，動脈硬化對基質(zhì)連接層的毀損以及逐漸增大的脈沖壓力，都集中作用于該層，超過一定的限度，將導(dǎo)致腹主動脈瘤的形成。

1.動脈硬化的作用

由于腹主動脈瘤和動脈硬化均主要發(fā)生于老齡人群，兩者常并存，故人們一直認(rèn)為腹主動脈瘤是動脈硬化演變的結(jié)果，并常把之描述為“動脈硬化性的腹主動脈瘤”。研究表明，粥樣硬化與動脈瘤的形成和擴(kuò)張有關(guān)。其可能機(jī)制主要有以下3個方面。首先，由于缺乏滋養(yǎng)血管，人腹主動脈壁的營養(yǎng)供應(yīng)主要來源于管腔內(nèi)血液的彌散，而動脈硬化斑塊及其附壁血栓的形成，勢必造成營養(yǎng)彌散障礙，導(dǎo)致動脈內(nèi)膜、中膜的壞死，使管壁力量薄弱，易于形成動脈瘤。其次，動脈硬化斑塊脫落后，裸露的平滑肌細(xì)胞將激活膠原酶，使大量的膠原蛋白降解，這也是導(dǎo)致主動脈壁中膜薄弱易于成瘤的因素之一。此外，在低切應(yīng)力區(qū)域(如主動脈分叉的上方)，血流迂曲，血液中的致硬化因子與管壁接觸時間延長，硬化斑塊及其附壁血栓使分叉處的兩個髂總動脈口徑更狹窄，從而使主動脈壁承受更大的反射壓力，也極易誘發(fā)動脈瘤的形成。

　　Allardice等人的研究結(jié)果表明，在腿部及頸部動脈有硬化表現(xiàn)的病人中，腹主動脈瘤的發(fā)病率明顯增加，而Gaspar通過對進(jìn)行腹主動脈瘤手術(shù)的病人的研究發(fā)現(xiàn)，在約44%的病人中同時患有動脈硬化性疾病。

　　盡管近來的研究提示動脈硬化很可能是一種與腹主動脈瘤相并存的疾病，在其形成和發(fā)展過程中發(fā)揮著趨動作用。但多數(shù)研究和臨床資料表明，動脈硬化仍是腹主動脈瘤最常見最重要的原因。

　　2.腹主動脈的結(jié)構(gòu)缺陷與主動脈壁結(jié)構(gòu)成分的變化

是導(dǎo)致腹主動脈壁力量減弱，是腹主動脈瘤形成必不可少的局部因素。首先與主動脈相比，腹主動脈壁比較薄弱，彈力蛋白層數(shù)目顯著減少，往往低于40層。實驗證明，當(dāng)主動脈的彈力蛋白層經(jīng)破壞降至40層以下時，就易形成動脈瘤。彈力蛋白的半衰期為70年，這剛好與臨床上動脈瘤的發(fā)病高峰時期相一致。其次，腹主動脈的滋養(yǎng)血管較少，其中膜、內(nèi)膜的營養(yǎng)供應(yīng)主要來源于管腔內(nèi)血液的彌散。當(dāng)有動脈硬化斑塊形成時，可導(dǎo)致營養(yǎng)彌散障礙，以至內(nèi)膜、中膜壞死，管壁變得薄弱。再次，腹主動脈壁的修復(fù)能力較弱。平滑肌細(xì)胞在血管壁受到損傷的修復(fù)中起到重要的作用。而該細(xì)胞需要在脈沖壓震蕩力的刺激下合成膠原和彈力蛋白。由于腹主動脈的僵硬度較大，脈沖壓對平滑肌細(xì)胞刺激的震蕩力減少，其合成動力下降，再加上血管發(fā)生瘤性擴(kuò)張后，有許多平滑肌細(xì)胞被纖維化的結(jié)締組織所代替，使得膠原蛋白和彈力蛋白的合成減少。定量分析顯示，正常主動脈中層的干重組織中彈性纖維占35%，但在動脈瘤患者僅占8%。已有的動物模型證明，在動脈內(nèi)滴注彈力蛋白酶或開腹暴露一段腹主動脈用彈力蛋白酶浸漬，破壞彈性蛋白，均可導(dǎo)致腹主動脈瘤的形成。1988年Loosemore等人也提供了膠原蛋白質(zhì)和量的變化，可能是動脈瘤形成基礎(chǔ)的證據(jù)。就這樣，動脈壁的基質(zhì)不斷失活和降解，同時又不能得到有效的營養(yǎng)和及時的補(bǔ)充、修復(fù)，使得動脈壁不斷變薄，強(qiáng)度下降，最終導(dǎo)致動脈瘤的出現(xiàn)。

　　腹主動脈的局部負(fù)荷增加，在動脈瘤的形成過程中同樣起著不可忽視的作用。主動脈系統(tǒng)中，由近心端向遠(yuǎn)心端，其順應(yīng)性逐漸變小，加上其先天的上闊下窄的椎形結(jié)構(gòu)，使得主動脈壁承受的壓力由上向下逐漸增大。另外，傳向周圍血管動脈血壓脈沖在腹主動脈內(nèi)被反射放大。其大小決定于主動脈和分叉后血管口徑的比例。當(dāng)兩個髂總動脈口徑的總和是腹主動脈口徑的1.1～1.2倍時，該反射最小。隨著年齡的增長，該比例逐漸下降，50歲時已降至0.75。臨床上腎動脈以下的腹主動脈段動脈瘤的發(fā)病率最高，這是由于在高齡患者常伴有動脈硬化疾患，動脈硬化斑塊及其附壁血栓，使分叉處的兩個髂總動脈的口徑更狹窄，從而使腎動脈水平以下的腹主動脈段承受更大的反射壓力，加之局部致硬化因子的滯留時間較長，從而使該部位動脈瘤的發(fā)病率明顯增高。

　　3.遺傳學(xué)因素的作用 研究表明，

腹主動脈瘤具有家族遺傳的傾向。Johnson和Koepsell對250例腹主動脈瘤患者及對照者的家族史進(jìn)行了比較，發(fā)現(xiàn)19.2%的患者與已知的動脈瘤病人具有一級血緣關(guān)系，而在對照者中僅為2.4%，其患病的危險性增加了11.6%，尤其同胞兄弟具有更大的危險性。腹主動脈瘤遺傳主要為X染色體的伴性遺傳，以及常染色體顯性遺傳。彈力蛋白和膠原蛋白的遺傳缺陷，會直接引起主動脈壁的薄弱，而各種酶的遺傳變化，則使動脈壁基質(zhì)結(jié)構(gòu)蛋白的失活和降解增加，以及其間的整合聯(lián)合受到破壞，從而間接導(dǎo)致動脈壁的薄弱，如Marfan綜合征發(fā)生的胸腹主動脈瘤。

　　(1)與彈力蛋白降解有關(guān)的基因變異：

彈力蛋白的基因變異尚未在動脈瘤病人中得到證實。目前比較清楚的是第16號常染色體長臂上的結(jié)合珠蛋白基因和與其相鄰的膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白基因的變異。腹主動脈瘤患者當(dāng)中，結(jié)合珠蛋白α1等位基因的表達(dá)頻率明顯增加，致使結(jié)合珠蛋白的合成增多，該蛋白可以促進(jìn)彈力蛋白酶對彈力蛋白的降解，從而影響到動脈壁彈力結(jié)締組織的完整性，導(dǎo)致動脈瘤的發(fā)生。而膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白基因的變異，可影響到脂類代謝，使患者血液中高密度脂蛋白(HDL)的濃度下降，而甘油三酯，低密度脂蛋白(LDL)的濃度升高，導(dǎo)致動脈硬化的出現(xiàn)，間接促進(jìn)動脈瘤的形成和發(fā)展。

　　與之相對應(yīng)的是α1-AT(α1抗胰蛋白酶原)基因表達(dá)的缺失。α1-AT是彈力蛋白酶的主要抑制劑。負(fù)責(zé)α1-AT的基因表型約35%為單合子基因，這種基因表型在約90%的腹主動脈瘤病人中不發(fā)生表達(dá)，從而使α1-AT的抑制水平明顯下降。彈力蛋白酶的活性則顯著上升，大量的彈力蛋白被降解，主動脈壁變得薄弱，易于動脈瘤的發(fā)生和發(fā)展。

　　(2)與膠原蛋白及其代謝有關(guān)的基因變異：

Ⅲ型膠原基因的一個或單個堿基發(fā)生突變，其619號位的甘氨酸被精氨酸所取代，可引起Ⅲ型膠原蛋白的異常表達(dá)，實驗已經(jīng)證明這與腹主動脈瘤的形成有關(guān)。但由于該基因突變表現(xiàn)為個性化，而未在廣大病人中得到證實。最近一項關(guān)于54例腹主動脈瘤患者基因變異的研究結(jié)果提示，Ⅲ型前膠原蛋白的基因突變雖僅存于少數(shù)患者，但單個氨基酸殘基的替換也會使膠原蛋白發(fā)生深刻地質(zhì)的變化，該基因突變在腹主動脈瘤的發(fā)病中起著重要作用。

　　與膠原代謝有關(guān)的膠原酶抑制體的基因則位于X染色體上。在腹主動脈瘤病人中，該基因出現(xiàn)缺失，膠原抑制體的合成減少，膠原酶抑制水平降低，最終導(dǎo)致膠原的降解明顯增加，動脈壁薄弱，動脈瘤形成。

　　總之，腹主動脈瘤的遺傳是一個非常復(fù)雜的多因素機(jī)制，它牽涉到數(shù)個不同的基因，正是由于這些基因的相互協(xié)同作用，才導(dǎo)致了動脈瘤的發(fā)生和發(fā)展。

　　4.酶化學(xué)的作用

　　(1)彈力蛋白酶的作用：

研究結(jié)果表明，腹主動脈瘤患者壁內(nèi)彈力蛋白酶的含量及活性均高于主動脈阻塞患者。目前中性粒細(xì)胞彈力蛋白酶(NE)和平滑肌細(xì)胞彈力蛋白酶(SME)已攜帶于動脈壁上。另外，在動脈硬化發(fā)生后，動脈壁的平滑肌細(xì)胞受刺激大量產(chǎn)生和分泌SME。這兩種彈力蛋白酶的大量增加，使彈力蛋白的降解率異常升高，其正常的折疊篩狀結(jié)構(gòu)被破壞，在縱向及周徑方向上均不能提供足夠的彈性牽引力，從而造成動脈迂曲變形，進(jìn)一步擴(kuò)張成瘤。整個主動脈壁內(nèi)彈力連接組織的裂解破壞，為動脈瘤的形成奠定了基礎(chǔ)。彈力蛋白酶活性的升高除受遺傳學(xué)因素影響外，還受到諸多環(huán)境因素的影響。有研究表明，吸煙、創(chuàng)傷、高血壓等可促使彈力蛋白酶的活性在原來的基礎(chǔ)上升高2倍。

　　(2)膠原酶的作用：

研究表明，腹主動脈瘤患者主動脈壁內(nèi)的膠原酶濃度及活性均增加。其可能機(jī)制為膠原酶抑制體基因表達(dá)的缺失。另外當(dāng)彈力蛋白被降解后，動脈所形成的氣球狀瘤變，也能激活膠原酶。在濃度和活性均增加的膠原酶的作用下，膠原的正常結(jié)構(gòu)遭到破壞，降解顯著增加，使動脈壁的抗張強(qiáng)度明顯下降，當(dāng)膠原的儲備耗竭，無法承受因彈力蛋白失活所轉(zhuǎn)嫁的壓力負(fù)載時，動脈瘤即發(fā)生破裂。

　　(3)金屬酶的作用：

1984年Tilson等在制作腹主動脈瘤的動物模型時發(fā)現(xiàn)，小鼠銅代謝的缺乏，將引起一種含銅的金屬酶——溶解氧化酶的活性下降，而該酶對膠原和彈性蛋白的整合連接起著重要作用。提示該酶的缺乏，將導(dǎo)致主動脈壁的薄弱，易于動脈瘤的發(fā)生。Menkes綜合征的患者中也同時發(fā)現(xiàn)有動脈壁彈性組織的減少和銅代謝的異常，說明金屬酶的異常在腹主動脈瘤的發(fā)病中，也起著一定的作用。1994年Karen等人的研究發(fā)現(xiàn)，在腹主動脈瘤患者當(dāng)中，與鋅有關(guān)的基質(zhì)金屬蛋白酶MMP-3和MMP-9的活性均增高，該酶主要負(fù)責(zé)血管壁中基質(zhì)成分的降解，而動脈壁正常基質(zhì)成分的破壞，將導(dǎo)致動脈壁的薄弱，嚴(yán)重時可形成動脈瘤。

　　5.危險因素

以上諸多因素為腹主動脈瘤形成的基本條件，而各種危險因素則在動脈瘤的發(fā)生發(fā)展當(dāng)中起了促進(jìn)作用。

　　(1)吸煙：

二十多年前即明確了吸煙與腹主動脈瘤之間相關(guān)密切，腹主動脈瘤的發(fā)生率隨著香煙消費的升高而增加。這除和香煙焦油中多種有毒成分有關(guān)外，煙草燃燒時產(chǎn)生的氣態(tài)物質(zhì)被吸收入血后，可以將蛋氨酸氧化成蛋氨酸亞砜，從而致α1-AT失活，蛋白水解酶的活性增加，加重主動脈壁彈力蛋白的降解，引起主動脈壁力量的減弱，導(dǎo)致動脈瘤的發(fā)生和發(fā)展。統(tǒng)計表明，吸煙者死于動脈瘤破裂比不吸煙者多4倍，而吸煙成癖者比后者要多達(dá)14倍。

　　(2)炎癥反應(yīng)：

在4%～10%的腹主動脈瘤病人，手術(shù)時發(fā)現(xiàn)具有較厚的白色瘤壁，與周圍粘連緊密，這就是所謂的“炎性腹主動脈瘤”。其特征為大量的炎性細(xì)胞浸潤，常蔓延至主動脈壁外遠(yuǎn)處的周圍組織。目前認(rèn)為這種動脈瘤性變化，是動脈壁成分的自身免疫反應(yīng)，脂質(zhì)氧化產(chǎn)物——蠟樣質(zhì)，滲出毗鄰組織引起的。

　　對任何動脈瘤的主動脈壁進(jìn)行組織學(xué)檢查，均可以見到不同程度的炎性浸潤，并且淋巴細(xì)胞和組織細(xì)胞在外膜和中膜的炎癥浸潤范圍是與觸診時的壓痛和擴(kuò)大的主動脈直徑相關(guān)的。近來的研究表明，巨噬細(xì)胞和活化的T、B淋巴細(xì)胞均參與慢性炎癥反應(yīng)。在炎癥過程中巨噬細(xì)胞分泌的TL-1B和TNF-α起到了重要作用。他們可以刺激金屬蛋白酶的產(chǎn)生，促進(jìn)結(jié)締組織的降解，從而削弱和破壞主動脈的中層，因而炎癥也可能是腹主動脈瘤的誘因之一。

　　(3)創(chuàng)傷的影響：

有文獻(xiàn)報道，10例病人在經(jīng)歷剖腹探查術(shù)后36h內(nèi)出現(xiàn)腹主動脈瘤的破裂。這很可能是剖腹探查打亂了基質(zhì)蛋白結(jié)締組織合成代謝與分解代謝之間的動態(tài)平衡，而成為促使動脈瘤破裂的危險因素。研究表明，手術(shù)創(chuàng)傷如腸切除、剖腹探查等均可引起主動脈彈力蛋白酶活性的明顯增加。

　　(4)高血壓的作用：

高血壓也是腹主動脈瘤的危險因子，它與其發(fā)病率的增高和破裂危險性的增加均有聯(lián)系。近來腹主動脈瘤的緊縮棉線小鼠模型的研究結(jié)果表明，高血壓的存在是動脈瘤形成的基本條件，特別是收縮期高血壓對主動脈瘤的形成起著重要作用。然而是否高血壓參與了動脈瘤的形成或只促進(jìn)已經(jīng)削弱的主動脈壁發(fā)生擴(kuò)張，尚未得出肯定的結(jié)論。

　　(5)高齡的影響：

腹主動脈瘤是一種老年性疾病，50歲以下者少見。正常情況下，動脈壁結(jié)構(gòu)的改變是與年齡相伴行的。隨著年齡的增長，動脈壁的彈力蛋白纖維發(fā)生降解、斷裂和鈣化。老化的主動脈壁無法抵制引起主動脈瘤性擴(kuò)張因子的作用，于是在老年導(dǎo)致主動脈瘤的發(fā)生。

　　綜上所述，腹主動脈瘤的發(fā)生和發(fā)展是諸多引起主動脈壁薄弱和增加其負(fù)荷的因子長期相互作用的必然結(jié)果。彈力蛋白的降解和失活，將導(dǎo)致腹主動脈瘤的形成，這是成瘤的關(guān)鍵因素。而膠原儲備的耗竭則可引起不可逆的、連續(xù)的動脈瘤的擴(kuò)張，乃至最后的破裂。吸煙、炎癥、創(chuàng)傷、高齡、高血壓等危險因素對腹主動脈瘤的發(fā)生和發(fā)展具有促進(jìn)作用。

　　腹主動脈瘤的診斷主要靠臨床癥狀和結(jié)合有創(chuàng)性或無創(chuàng)性檢查，才能做出正確的診斷。目前隨著高齡和動脈硬化的增多，腹主動脈瘤也在增加。在臨床實踐中如何篩選出這類病人，早期診斷、早期治療仍是亟待解決的問題。在診斷上仍然強(qiáng)調(diào)病史、查體和有機(jī)配合影像學(xué)檢查才能做出正確診斷。否則單純強(qiáng)調(diào)臨床表現(xiàn)或影像檢查都不利于診斷和治療。

　　6.病理

腹主動脈瘤壁一般為單個球形或棱形，也有多發(fā)者。組織學(xué)檢查可見動脈瘤壁彈力纖維斷裂，彈性蛋白含量減少;中膜和外膜慢性炎癥，B淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤。并含大量免疫球蛋白，提示自身免疫反應(yīng)。無論哪種動脈瘤的瘤壁都有內(nèi)膜消失和彈力層斷裂，當(dāng)動脈內(nèi)壓力超過動脈壁的膨脹極限時，動脈瘤將破裂。幾乎所有腹主動脈瘤腔內(nèi)都有血凝塊，血凝塊可機(jī)化和感染，血凝塊脫落可引起遠(yuǎn)端動脈栓塞。B型超聲波掃描隨訪腹主動脈瘤，發(fā)現(xiàn)瘤體直徑平均每年增長3.8mm。創(chuàng)傷性動脈瘤、感染性動脈瘤和吻合口假性動脈瘤都是動脈壁破裂后形成的動脈旁搏動性血腫，都屬于假性動脈瘤。

　　病理類型：

　　(1)分類：

根據(jù)動脈瘤壁的結(jié)構(gòu)可以分為3類：

　　①真性動脈瘤：瘤壁各層結(jié)構(gòu)完整，病因多為動脈硬化性。

　　②假性動脈瘤：為動脈破裂后形成，無完整動脈壁結(jié)構(gòu)，瘤壁由部分動脈內(nèi)膜和纖維組織構(gòu)成，瘤腔內(nèi)血流通過動脈破口與動脈真實管腔相交通，臨床多見于創(chuàng)傷性動脈瘤。

　　③夾層動脈瘤：動脈內(nèi)膜破裂后，動脈血流經(jīng)動脈內(nèi)膜及中膜間穿行，使動脈壁分離、膨出，瘤體遠(yuǎn)端動脈內(nèi)膜可另有破口，與動脈真腔再相通，呈夾層雙腔狀。動脈瘤內(nèi)可形成附壁血栓，可繼發(fā)感染，瘤壁薄弱處可破裂，引起嚴(yán)重出血而導(dǎo)致生命危險。

　　(2)分型：

根據(jù)瘤體侵犯部位的不同，腹主動脈瘤可分為2型：

　　①腎動脈開口水平以上的高位腹主動脈瘤，也可稱為胸腹主動脈瘤和腎上型腹主動脈瘤。

　　②動脈瘤位于腎動脈開口水平以下，稱為腹主動脈瘤或腎下型腹主動脈瘤。臨床上多見于腎動脈水平以下，髂動脈以上的腹主動脈瘤。此類型動脈瘤瘤體近遠(yuǎn)端都有一段動脈壁較為正常，這就為手術(shù)治療提供了有利的條件。