一、發病原因
確切病因不明。6%為常染色體顯性遺傳，94%為散發病例。其中25%為遺傳突變，余為體細胞突變。亦有人認為與病毒感染因素有關。遺傳學類型及Rb基因的定位：90%的視網膜母細胞瘤(包括單眼和雙眼病例)表現為散發發病，10%的病例為家族性發病。視網膜母細胞瘤可分為遺傳遺傳型和非遺傳型2大類，其發生有3種情況：①約40%的病例屬于遺傳型，是由患病或基因攜帶者父母遺傳所致，或正常父母生殖細胞突變所致，為常染色體顯性遺傳。這類患者發病早，約85%為雙眼發病，有多個病灶，易發生第2惡性腫瘤。約15%為單眼發病，其原因可能是視網膜母細胞瘤基因外顯不全。一般公認本病外顯率為90%左右。臨床上將雙眼視網膜母細胞瘤、有家族史的單眼視網膜母細胞瘤或多病灶的單眼視網膜母細胞瘤歸入遺傳型。②約60%的病例屬于非遺傳型，其發病系患者視網膜母細胞發生突變所致，不遺傳，發病較遲，多為單眼發病，單個病灶，不易發生第2惡性腫瘤。③少數遺傳型病例(約5%)有體細胞染色體畸變。主要表現為周圍血淋巴細胞中存在13號染色體長臂中間缺失。不同的病例缺失節段長短不同，但均累及13號染色體長臂1區4帶(13q14)，經高分辨染色體顯帶確定最小的缺失節段為13q14.2。這類患者除視網膜母細胞瘤外，依其染色體缺失節段大小不同，常伴有輕重不等的全身異常。主要表現為智力低下和發育遲滯，還可出現小頭畸形、多指畸形及先天性心臟病。
二、發病機制
1、Rb基因突變
Rb基因是人類發現的第1個腫瘤抑制基因，Rb基因的發現被公認為人類腫瘤學研究、細胞周期研究的一個重要里程碑。Rb基因定位于13q14，全長約180kb，共27個外顯子，轉錄成1條長4.7kb的mRNA，編碼具有928個氨基酸殘基的Rb蛋白。大約80%的視網膜母細胞瘤可發現Rb基因突變，主要有4種類型：無功能(null)突變、閱讀框架內(in frame)突變、啟動子突變(點突變和甲基化)和LOH。閱讀框架內突變的Rb基因仍有部分正常功能。早期Rb基因突變的檢測主要靠Southern雜交，目前主要用定量PCR及直接DNA測序。通過對比患者腫瘤及外周血白細胞的Rb基因突變狀態可以較準確的預測該視網膜母細胞瘤是否會遺傳。Rb基因突變也被發現廣泛地存在于其他多種惡性腫瘤中。
2.Rb蛋白及Rb通路
Rb蛋白目前被認為是人體所有組織細胞生長、發育、癌變的主要調控者，它抑制細胞生長、癌變，促進發育及分化。Rb蛋白定位在細胞核，分子量約為110kDa。人體所有組織均可表達Rb蛋白，但在不同的發育階段表達特征也不同。大多數視網膜母細胞瘤以及多種其他惡性腫瘤中Rb蛋白表達缺失或降低。Rb蛋白有多個結構域，最重要的是A/B結合袋(pocket)。通過A/B結合袋Rb蛋白可和多種蛋白質結合，如病毒癌基因蛋白(SV40大T抗原、腺病毒E1A蛋白、乳頭狀病毒E7蛋白)、E2F蛋白。Rb蛋白因和E7蛋白結合而失活可能是乳頭狀病毒致癌(如人類宮頸癌)的發病機制。Rb蛋白通過和E2F蛋白結合來抑制多種和細胞周期進程有關的基因的轉錄活性，從而抑制細胞周期的進程。
人體細胞尚有2個結構及功能與Rb蛋白相似的蛋白P107和P130，它們共同組成了Rb蛋白家族。Rb蛋白的蛋白結合功能受其磷酸化狀態的影響，只有非磷酸化或低磷酸化的Rb蛋白才能和其他蛋白質結合。其磷酸化狀態由細胞周期素和細胞周期相關的蛋白激酶(cyclin dependent kinase，CDK)決定;CDK的活性又由蛋白激酶抑酶(cyclin dependent kinase inhibitor，CKI)控制，主要的CKI有P16、P19、P21、P27、P57等;CKI的活性又由各種細胞內或細胞外的信號控制(如創傷、缺血等)。這樣由細胞信號、CKI、CDK和細胞周期素、Rb蛋白家族、E2F蛋白、細胞周期相關基因共同組成了一個將細胞信號逐級傳遞給細胞周期相關基因的調節通路，即Rb通路。目前已證實人類所有腫瘤均存在Rb通路的異常。
3.視網膜母細胞瘤發生的多階段性
(1)啟動階段：
Rb基因經2次突變而失活，啟動整個惡變過程，首先形成良性的視網膜細胞瘤。若無進一步的突變，腫瘤細胞可因進一步的分化而停止分裂，腫瘤靜止。第1突變10%是由父母遺傳而來，而大部分卻是在胚胎發育過程的不同階段新形成的。這個時期的多種因素均可導致Rb基因的突變，如歐洲報告體外受精(IVF)的嬰兒中視網膜母細胞瘤發病率顯著提高，可能與IVF中大量使用的促排卵劑對Rb基因的誘變作用有關。
(2)惡變階段：
經過第3次突變(M3)良性的視網膜細胞瘤惡變成視網膜母細胞瘤。M3很可能與視網膜母細胞瘤中存在的染色體異常如i(6p)有關，可以阻止細胞凋亡和細胞分化的發生。另外具有Rb基因突變的個體發生視網膜母細胞瘤的幾率比其他腫瘤高2000倍，而Rb基因突變廣泛存在于其他腫瘤。視網膜對Rb基因突變如此敏感，很可能也與M3有關。
(3)進展階段：
視網膜母細胞瘤積累更多突變如1q 、16q-等，病變進一步惡化。
