一、發(fā)病原因

　　α1-抗胰蛋白酶(α1-AT)缺乏性肝病是血清中一種拮抗蛋白酶的成分α1-抗胰蛋白酶缺乏而引起的一種先天性代謝病。

　　二、發(fā)病機(jī)制

　　在全身細(xì)胞中產(chǎn)生的血清蛋白酶可引起靶器官的炎癥性連鎖反應(yīng)和補(bǔ)體活化，正常人體內(nèi)也存在一組抑制蛋白酶活性的物質(zhì)，稱為蛋白酶抑制物(proteinase inhibitor)，廣泛分布于血漿，淋巴液，尿液，唾液，淚液，支氣管分泌物，腦脊液，宮頸黏液，精液，初乳等體液和一些組織細(xì)胞的胞質(zhì)中，蛋白酶抑制物參與多種生理和病理過程，α1抗胰蛋白酶(α1-AT)為血清中主要的蛋白酶抑制物，系由肝細(xì)胞合成的一種糖蛋白，分子量50000～60000，在電泳分離時處于α1的位置，釋入血漿后，構(gòu)成α1-球蛋白的主要成分，約占α1-球蛋白的90%，全部血清蛋白的4%，α1-AT是一種急性時相反應(yīng)的蛋白酶抑制劑，可以抑制多種內(nèi)源性和外源性蛋白酶，如胰蛋白酶，糜蛋白酶，彈性蛋白酶，凝血酶，纖溶酶，血管舒緩素以及某些細(xì)菌和病毒具有蛋白酶性質(zhì)的產(chǎn)物等，還具有中和毒素，清除毒素，控制感染，炎癥，阻止自身消化等多種功能，在有炎癥反應(yīng)，應(yīng)激，創(chuàng)傷，妊娠或腫瘤時也可刺激α1-AT釋放，血清該酶的水平可升高。

　　α1-AT與彈性蛋白酶形成1∶1的牢固的復(fù)合體，以后在血液循環(huán)中被分解，這種復(fù)合體可與肝細(xì)胞的血清蛋白酶受體結(jié)合，從而刺激肝細(xì)胞產(chǎn)生α1-AT，在正常情況下，α1-AT可控制90%以上的血清彈性蛋白酶的活性，α1-AT分子上的唾液酸(N-乙酰神經(jīng)氨酸)對其生物活性非常重要，祛除唾液酸的殘基α1-AT即失去活性，并且很快從血液循環(huán)中清除，不含唾液酸殘基的α1-AT在肝細(xì)胞合成后不能被釋放入血，蓄積在肝細(xì)胞，可引起肝細(xì)胞損傷。

　　迄今有關(guān)α1-AT缺乏的家系研究報告表明，α1-AT等位基因(alleles)呈等顯性表達(dá)蛋白酶抑制物基因(Pi基因)，F(xiàn)agerhol等認(rèn)為，控制α1-AT合成的所謂Pi基因是位于常染色體上的等位基因，采用薄層凝膠聚焦技術(shù)分析人類α1-AT電泳遷移率，發(fā)現(xiàn)其在人群中存在多態(tài)現(xiàn)象，現(xiàn)已鑒定出75種以上的α1-AT變異體，但大多數(shù)無臨床意義或很罕見，分別命名為B，C，D，E，F(xiàn)，G，L，M，N，P，S，V，W，X，Z等，各等位基因分別用PiM，PiS，PiZ等表示，純合子的基因型用PiMM，PiSS等表示，雜合子用PiMZ，PiSZ等表示，以上統(tǒng)稱為Pi基因系統(tǒng)，編碼α1-AT的基因定位于14號染色體長臂(14q24.3-32.1)，Pi基因系統(tǒng)的各種表現(xiàn)型，其血清蛋白酶抑制活性與α1-AT的濃度是不同的，PiM是具有正常功能的基因，絕大多數(shù)正常人是PiM的純合子(PiMM)，其血清中α1-AT含量正常，功能也正常，具有PiZ基因的純合子(PiZZ)個體血清中α1-AT含量嚴(yán)重缺乏，僅為正常人的15%左右，這種人常發(fā)生阻塞性肺病和幼年型肝硬化，具有純合子PiSS血清中α1-AT含量中度缺乏，約為正常人的60%，這種人亦有患肺氣腫和肝硬化的傾向，雜合子PiMZ，PiSZ等個體也有發(fā)生肺氣腫和肝硬化的傾向，Jeppson等分析肽圖(peptid mapping)發(fā)現(xiàn)α1-AT缺乏癥PiZZ變異型蛋白肽鏈中一個谷氨酸被賴氨酸所取代，一個谷氨酸被谷氨酰胺所取代，PiSS變異型系谷氨酸被纈氨酸所取代。

　　α1-AT在肝細(xì)胞的粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)產(chǎn)生，轉(zhuǎn)運(yùn)到Golgi器供分泌之用，有一種假說，即與等位基因突變有關(guān)的蛋白錯誤折疊(misfolding)構(gòu)象，可能使α1-AT滯留在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)而不能釋放到Golgi器，因為有此錯誤折疊的變化，正常的隱蔽區(qū)可能暴露，從而與不同的配體受體接觸，而不能作為有效的分子釋放，異常的α1-AT滯留在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)造成蓄積，排泌減少，其在細(xì)胞內(nèi)的降解率取決于基因調(diào)控，α1-AT缺乏引起肝細(xì)胞損害的病理生理尚有爭議，目前認(rèn)為肝損害使繼發(fā)于α1-AT在肝細(xì)胞粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的蓄積并有可能改變異常的α1-AT在肝細(xì)胞內(nèi)的降解，α1-AT缺乏癥患者的純合子和雜合子的肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)，可見過碘酸Schiff試驗(periodic acid schiff，PAS)陽性的耐淀粉酶顆粒，支持這一假說。

　　α1-AT缺乏者有3個轉(zhuǎn)歸：一部分人可能終身健康;大部分人在青中年期患嚴(yán)重的肺氣腫;一部分人在嬰兒期就已患肝臟疾病，但是很少有同時患肺氣腫和肝硬化者，目前尚不清楚為何一些人發(fā)生嚴(yán)重的肝病，而另一些人卻無癥狀，多認(rèn)為肝損害是由多方面因素引起的，如彈性蛋白酶能分解彈力纖維造成肺氣腫病變，但在正常情況下，彈性蛋白酶抑制因子可抑制此酶的活力，避免肺氣腫，研究發(fā)現(xiàn)PiZ較易發(fā)生慢性阻塞性肺疾病(COPD)，先天性α1-AT缺乏具遺傳易感性，需與后天外界因素結(jié)合才會產(chǎn)生致病作用，吸煙具有更大的危險性，如吸煙者肺巨噬細(xì)胞增多，細(xì)胞溶酶體多而大，煙草燃燒產(chǎn)生的NO2可刺激肺內(nèi)巨噬細(xì)胞及中性粒細(xì)胞釋放彈性蛋白酶，而α1-AT缺乏者由于抑制蛋白酶的能力減弱，易發(fā)生肺組織損傷，從而引起慢性阻塞性肺疾病，α1-AT缺乏發(fā)生肝硬化者與肺部疾病無關(guān)，α1-AT缺乏是α1-AT缺乏性肝病的主要因素，還有其他因素參與，體內(nèi)蛋白酶活性增高，是肝臟對其他一些致病因素和有毒物質(zhì)的易感性增加，致使肝損害，Gam提出也有可能由于腸屏障破壞或有缺陷，腸內(nèi)的毒素被吸收入肝，由肝Kupffer細(xì)胞攝取釋放出溶酶體酶，當(dāng)人體缺乏α1-AT時該酶具有破壞性;或由于肝細(xì)胞內(nèi)α1-AT滯留，腸毒素進(jìn)入肝臟后，肝細(xì)胞內(nèi)具有保護(hù)作用的蛋白溶解酶被過多的α1-AT抑制而使肝細(xì)胞受損;或因肝細(xì)胞內(nèi)α1-AT過多而抑制了肝臟內(nèi)源性蛋白酶的產(chǎn)生，以至不能對抗腸源性有毒物質(zhì)，從而引起肝臟的損害。

　　病理組織學(xué)改變因患者年齡而異，患病嬰兒的肝活標(biāo)本檢查顯示膽管缺乏(bile duct paucity)，肝細(xì)胞內(nèi)膽汁淤積，伴有或不伴有細(xì)胞腫大變形，輕度炎性改變或脂肪變，肝細(xì)胞內(nèi)可見一些特征性的PAS陽性的耐淀粉酶樣小體(diastase resistant globule)，這種小體能被熒光素標(biāo)記的α1-AT抗血清強(qiáng)烈染色，具有α1-AT抗原性(圖1)，這種顆粒狀的包涵物位于肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上，隨著年齡的增長而增多，說明患者α1-AT的缺乏是由于合成的α1-AT不能釋放入血而蓄積于肝細(xì)胞內(nèi)，以純合子PiZZ表現(xiàn)型患者為多，嬰兒期α1-AT缺乏的肝病患者，如無好轉(zhuǎn)可發(fā)生進(jìn)行性肝損害，在門靜脈區(qū)纖維組織明顯增生，逐漸形成小葉間纖維化，可進(jìn)一步呈小結(jié)節(jié)型或大結(jié)節(jié)型肝硬化，純合子型α1-AT缺乏可引發(fā)原發(fā)性肝癌。