本病極易誤診為傷寒、傳染性單核細胞增多癥等傳染病;惡組、惡性淋巴瘤等血液腫瘤;女性患者易與SLE等結(jié)締組織病混淆，應注意鑒別。
1.惡性組織細胞病(惡組) 惡組為一兇險的血液系統(tǒng)惡性腫瘤。臨床上常以長期高熱伴進行性全身衰竭，淋巴結(jié)、肝、脾進行性腫大，還可有黃疸、出血、皮膚損害和漿膜腔積液等，實驗室檢查常發(fā)現(xiàn)全血細胞進行性減少，血涂片可發(fā)現(xiàn)異常的組織細胞或不典型的單核細胞;骨髓涂片有數(shù)量不等形態(tài)不正常的組織細胞及多核巨組織細胞。而組織細胞壞死性淋巴結(jié)炎為一良性自限性疾病，全身衰竭及出血較少見，血象異常一般僅限于白細胞伴有粒細胞的減少，而無紅系及血小板的異常。惡組與本病的病理特征亦不一樣。惡組為組織細胞惡性克隆性增生，而本病為反應性增生。惡組受累組織免疫組化檢查CD68 和lysozyme( )，組織細胞呈散在或簇狀分布，與本病呈大片狀分布在壞死區(qū)不同;惡組常伴染色體異常，如1p11易位(1qter →1p11)、t(2：5)(p23;q35)，尤其是17p13異常;而本病鮮有染色體改變。
2.非霍奇金淋巴瘤(NHL) 臨床常以無痛性淋巴結(jié)腫大為主，結(jié)外可侵犯其他任何臟器。20%～30%的患者出現(xiàn)發(fā)熱、體重減輕、盜汗等全身癥狀，是一組異質(zhì)性疾病。骨髓受累時可發(fā)生血細胞減少。組織細胞壞死性淋巴結(jié)炎的淋巴結(jié)大多伴有輕度疼痛及壓痛，一般來說腫大的程度較NHL為輕，質(zhì)地比較軟，NHL的淋巴結(jié)質(zhì)地比較韌，飽滿，晚期可融合。結(jié)外浸潤在NHL多見。NHL的病程呈進行性，一般無自限性，這與本病不同。病理組織活檢在兩者鑒別中起很大作用。NHL淋巴結(jié)正常結(jié)構(gòu)被破壞，多數(shù)淋巴濾泡和淋巴竇消失，惡性增生的淋巴細胞形態(tài)呈異形性，多為單克隆性(T細胞或B細胞)淋巴包膜及周圍組織亦被侵犯，與本病不同。免疫組化顯示NHL，惡性細胞表現(xiàn)為T細胞或B細胞標記的陽性細胞一種占絕對優(yōu)勢，而另一種僅少數(shù)散在分布，屬反應性細胞成分，這與本病T、B細胞呈混合性增生而非單一性或單克隆增生明顯不同。有無片狀壞死也是區(qū)別NHL。與本病的一個重要病理學特征;因此，從臨床經(jīng)過與病理學檢查不難將兩者鑒別。
3.系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE) 女性病人出現(xiàn)發(fā)熱、皮疹、白細胞減少、淋巴結(jié)腫大、肝脾腫大、尿蛋白及抗核抗體等極易誤診為SLE。但SLE尚有一些其他典型特征，如光過敏、面頰蝶形、盤狀紅斑及關節(jié)炎等，在本病一般不會出現(xiàn)，SLE患者還有一些特異性化驗的異常，如抗dsDNA、抗Sm抗體、狼瘡細胞(+)等。如有淋巴結(jié)病理活檢，則更易鑒別。SLE患者淋巴結(jié)活檢雖偶可見到壞死性淋巴結(jié)炎，但無大量組織細胞，可見到中性粒細胞浸潤。而本病一般無中性粒細胞浸潤，但有大量的組織細胞增生并吞噬碎片。值得一提的是本病若伴有抗核抗體陽性，需警惕為SLE的早期表現(xiàn)。
4.淋巴結(jié)結(jié)核 患者可出現(xiàn)發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大、白細胞減少等非特異性表現(xiàn)，與本病有相似之處。但結(jié)核患者OT試驗或PPD試驗常呈(+)，淋巴結(jié)組織切片上有典型的結(jié)核結(jié)節(jié)，免疫組化提示T、B細胞混合性增生，組織細胞呈散在性分布與本病大片狀分布不同。在機體反應低下時，結(jié)核干酪灶周圍往往缺乏結(jié)核性肉芽腫或僅有上皮樣細胞圍繞時須與本病仔細鑒別，本病壞死灶周圍增生的小核裂樣T細胞背景，灶內(nèi)多殘留有核碎片具有參考價值。
5.其他疾病 感染性疾病如傷寒，根據(jù)血培養(yǎng)，肥達試驗，不難區(qū)別;傳染性單核細胞增多癥根據(jù)血涂片、嗜異性凝集試驗，抗EBV抗體測定可明確。其他尚有藥物性壞死性淋巴結(jié)炎，有明確的藥物史，淋巴結(jié)活檢提示結(jié)構(gòu)似存在少量組織細胞且散在分布，易與本病區(qū)別。
