抗菌藥中毒性腎病癥狀診斷

　一、癥狀

1.急性藥物引起間質(zhì)性腎炎的臨床表現(xiàn)多樣化，

但無特異性;可發(fā)生于任何年齡，尿量和血壓多正常，無或少量蛋白尿，如不高度警惕容易漏診。患者常有全身性過敏反應，而與藥物劑量無關。

　　(1)發(fā)熱：急性過敏性間質(zhì)性腎炎早期大多有發(fā)熱，一般在用藥后3～5天出現(xiàn)，據(jù)報道87%～100%患者有發(fā)熱，近期有報道，發(fā)熱一般在50%～64.3%患者中發(fā)生。通常在應用抗生素及感染已控制后再出現(xiàn)第2個體溫高峰。

　　(2)藥疹：用藥后出現(xiàn)藥疹者占25%～50%，呈多形性、鮮紅的癢疹或多形紅斑或脫皮樣皮疹。

　　(3)關節(jié)痛：高度過敏者亦可有過敏性關節(jié)炎、關節(jié)痛、腰痛、淋巴結腫大或肝功能損害(ALT、AST升高)等。患者也可因腎間質(zhì)水腫、腎臟腫大而牽拉腎被膜，使之感到雙側或單側腰痛。

　　(4)血尿：血尿常為本病首發(fā)臨床表現(xiàn)，約占95%，肉眼血尿占1/3，且常出現(xiàn)蛋白尿甚至腎病綜合征、急性腎衰。血尿常見于苯唑西林過敏，近年來喹諾酮類藥物引起血尿者有增多的趨勢。

　　(5)少尿、水腫、漿膜腔積液： 40%～50%的患者有少尿、水腫、漿膜腔積液，可能與腎衰及低蛋白血癥有關。部分患者可無上述全身過敏反應。有典型三聯(lián)征即發(fā)熱、皮疹、關節(jié)痛者一般不足1/3，說明診斷特征上有變異性。由于藥物引起的間質(zhì)性腎炎常表現(xiàn)為腎功能突然變壞，迅速發(fā)生少尿性急性腎功能衰竭(ARF)，除腎小球功能損傷(血清肌酐及尿素氮迅速升高)外，腎小管功能損害也常十分明顯，從而出現(xiàn)腎性糖尿及低滲透壓等異常。故對原因不明的急性腎衰應懷疑急性藥物性間質(zhì)性腎炎，應及早腎活檢明確診斷，以防漏診。

　　2.氨基糖苷類抗生素所致的急性腎小管壞死

早期可無明顯癥狀，尤其是非少尿型者，常被醫(yī)生忽視。患者全身常表現(xiàn)有乏力、頭暈、全身不適、食欲減退、惡心嘔吐、聽力減退、耳鳴、共濟失調(diào)等。動物實驗顯示，給大鼠注射慶大霉素第4天即出現(xiàn)尿酶升高(包括溶菌酶、γ-谷胺酰轉肽酶、N-乙酰-β-氨基葡萄糖苷酶等)，尿酶升高為用藥后的反應，并非停藥指征。第5～6天可出現(xiàn)尿常規(guī)異常，血尿、白細胞尿、蛋白尿、糖尿，出現(xiàn)大量壞死的腎上皮細胞及細胞管型，此時提示腎小管損害嚴重，第7天后血尿素氮、肌酐均明顯升高。慶大霉素的腎毒性與劑量、時間有關。當臨床上出現(xiàn)蛋白尿、血尿、膿尿、管型尿，少尿型或非少尿型急性腎功能衰竭，血尿素氮、肌酐明顯升高時，既是臨床停藥的指征。非少尿型是指無少尿或無尿表現(xiàn)的急性腎小管壞死，患者每天平均尿量超過1000ml。多數(shù)患者腎功能在停藥后幾天內(nèi)開始改善，但也有患者在停藥后10天血肌酐仍繼續(xù)上升，平均在發(fā)病后42天可恢復正常或接近正常，部分患者進展為永久性腎功能衰竭。盡管非少尿型者的臨床表現(xiàn)較少尿型者輕、并發(fā)癥的發(fā)生率低，病死率低，但仍有26%，應予以重視。對年老體弱、原有腎臟病的非少尿型者應盡早透析，可提高存活率、減少病死率。

　　二、診斷

1.急性過敏性間質(zhì)性腎炎的臨床診斷至今尚無統(tǒng)一標準

如出現(xiàn)肉眼血尿和急性過敏反應三聯(lián)癥如發(fā)熱、皮疹及關節(jié)痛，并出現(xiàn)原因不明的急性腎功能衰竭，就應考慮急性過敏性間質(zhì)性腎炎的可能性。

　　1980年Laberke等提出急性過敏性間質(zhì)性腎炎綜合征應具有全身表現(xiàn)為發(fā)熱、皮疹、嗜酸性細胞增高、血尿、腎功能下降、貧血等;根據(jù)有關文獻綜合分析得出藥物過敏性間質(zhì)性腎炎的臨床診斷依據(jù)通常為：①有過敏藥物使用史;②全身過敏反應表現(xiàn)，常呈藥疹、藥物熱及外周血嗜酸性粒細胞增多;③尿檢查異常：無菌性白細胞尿(包括嗜酸性粒細胞尿)可伴白細胞管型，鏡下血尿或肉眼血尿，輕度至重度蛋白尿(常為輕度蛋白尿);④于短期內(nèi)出現(xiàn)進行性腎功能減退;近端和(或)遠端腎小管功能部分損傷及腎小球功能損害，出現(xiàn)腎性糖尿及低滲透壓等;⑤患者血循環(huán)中測出有關抗體，如抗二苯基甲氧基青霉素半抗原抗體;⑥再次接觸該類藥物迅速復發(fā);⑦沿TBM可見補體C3沉著;⑧B超示雙腎大小正常或增大。凡具備以上①②及③和(或)④、⑤者，可不做腎活檢臨床診斷可以成立。

　　但是，臨床實踐發(fā)現(xiàn)，不少藥物過敏性間質(zhì)性腎炎(allergic interstitial nephritis，AIN)病例缺乏最為關鍵的全身過敏反應，從而給臨床診斷造成很大困難。對有近期用藥史的可疑病例，發(fā)生了不明原因的ARF，尤其伴隨腎性糖尿且尿蛋白不多時，即應懷疑本病，并應及時進行腎活檢以了解間質(zhì)損害類型和程度，有助于制定治療方案及判定預后。非典型病例確診必須依靠腎活檢病理檢查，只有病理表現(xiàn)符合藥物過敏性AIN時，診斷才能成立。

　　藥物特異性淋巴細胞轉化試驗有助于明確致病藥物。該試驗是采血體外檢查，安全可靠，對患者無危害。其原理是在體外培養(yǎng)中應用藥物的特異性抗原，以刺激患者致敏的淋巴細胞導致轉化。依據(jù)淋巴細胞對藥物抗原應答水平的高低，以鑒別是否對此種藥物過敏。具有很高的特異性，罕見假陽性，但陰性結果不能排除對藥物過敏的可能性。

　　2.氨基糖苷類抗生素的腎毒性損害的診斷

　用藥后應嚴密觀察，以便及早發(fā)現(xiàn)腎毒性損害，越早發(fā)現(xiàn)，越早停藥，腎損害恢復得越快、越好。以下幾項有助于早期診斷：

　　(1)觀察尿量變化，及早發(fā)現(xiàn)尿少、少尿、無尿。

　　(2)嚴密監(jiān)測尿常規(guī)(紅細胞、白細胞、蛋白等)、尿沉渣檢查細胞管型。

　　(3)監(jiān)測溶菌酶、堿性磷酸酶、γ-谷胺酰轉肽酶、N-乙酰-β-氨基葡萄糖苷酶及同工酶、血、尿β2微球蛋白等，如出現(xiàn)明顯升高，就要停藥觀察。

　　(4)測定尿GGT/Cr比值，如該比值比基礎值增加3倍，就有價值。

　　(5)跟蹤觀察腎功能的變化，如出現(xiàn)不明原因血尿素氮、肌酐升高，就要考慮藥物性腎損害。

　　(6)數(shù)字顯像分析方法可較早于氮質(zhì)血癥發(fā)現(xiàn)氨基糖苷類抗生素的腎毒性。

　　(7)動物實驗上，腎組織免疫組化發(fā)現(xiàn)“熱休克蛋白47”(Heat shock protein47，HSP47)的過多表達，是慶大霉素腎毒性的重要標志。在臨床上必要時可行腎活檢，檢測HSP47蛋白，有助于早期診斷腎損害。