血友病甲癥狀診斷

一、癥狀

　　血友病甲的臨床特點是人體不同部位異常的過度出血，尤其軟組織血腫和關節出血更是本病的特點。出血的嚴重性與患者FⅧ：C的水平平行。血友病甲患者的出血與損傷有關，只是由于損傷極輕微而不被注意，而認為“自發性”出血。我國制定的血友病分型標準，雖然在型之間存在某些重疊，但這種分型仍廣泛使用，在臨床診斷治療方面有重要意義。國際上分型標準并不一致。Hougie分為3型，無亞臨床型，臨床特點與我國標準相似，但重型FⅧ：C小于1%，輕型FⅧ：C 6%～30%。Wintrobe與我國標準除亞臨床型FⅧ：C 25%～50%外其余相同，還有幾種分型，差別在FⅧ：C水平的范圍有差別。國外以Hougie分型使用較廣。

　　重型血友病甲常經歷由日常活動引起的無明顯創傷的出血。兒童患者學步前無關節出血，以軟組織出血多見，開始走路后關節出血開始經常發生。如果沒有有效的替代治療，反復關節出血常可在患者成年前導致慢性血友病性關節病，這是重型患者的特點。但是即便是重型血友病患者，其出血的發作也是間歇性的，數周數月甚至多年不發生嚴重出血并不少見。也有成年后才診斷的重型病例。除腦出血外，出血引起的突然死亡并不多見。

　　中型病例可有血腫和關節出血，且常常由明確的創傷所引起。少數可有關節畸形，但很少在成年前出現。

　　輕型病例極少有關節出血，無關節畸形。出血發作也不易發生，常有明顯的創傷引起，許多患者僅有輕微的易忽略的出血病史，經常因手術引起出血而得到診斷。

　　多數攜帶者無出血癥狀，FⅧ：C小于45%者可在手術和較大創傷后發生出血異常，極少數FⅧ：C小于5%者臨床如同中型血友病甲，有時診斷為女性血友病。

1.關節出血

是本病典型的出血癥狀之一。約見于2/3以上的病例。常發生在創傷、行走和運動后。關節出血的好發部位以頻度排列依次為膝關節、踝關節、肘關節、髖關節、肩關節和腕關節。關節出血與該關節的承重和活動強度有關，在學步前的兒童很少有關節出血。關節出血常來自該關節的滑膜血管，血液進入關節腔和骨骺等部位。關節出血開始時有輕微的關節不適，歷數分鐘到數小時，然后逐漸疼痛加劇，關節局部腫脹、發熱，血液滲入皮膚或皮下時可有發紅和淤斑，關節活動受限。有時患者可有低熱，但明顯持久發熱常提示合并感染。由于關節結構的關系，關節出血常呈自限性。當出血停止后，有些患者關節內血液在數天至數周內逐漸吸收，關節功能逐漸恢復。反復關節出血使關節造成慢性損傷、滑膜炎、關節軟骨破壞，骨質增生和萎縮，關節面唇樣增生和骨贅形成，關節腔狹窄以及骨質壞死和囊性變，導致關節畸形和功能障礙，嚴重者造成跛行。若能對關節出血進行早期替代治療，常可使患者及早停止出血和疼痛并加快血液吸收，避免嚴重的血友病性關節病和患者致殘。血友病甲患者小關節出血發作很少，而脊柱關節極少出血。

　2.肌肉出血和血腫

是血友病也是其他凝血因子缺乏癥的特征，其他出血性疾病少見。常在創傷或活動后發生，也可在創傷不明顯情況下發生。可發生在任何部位，但用力肌肉群更易發生。約75%患者發生過肌肉出血和血腫。皮下和肌肉出血均有向四周擴散傾向，血腫可以逐漸增大，嚴重病例尤其是腹膜后出血可引起貧血和休克。血腫壓迫重要器官后果嚴重，腹膜后出血可以引起麻痹性腸梗阻，血腫進入胸腔或頸部可造成呼吸道阻塞，下腹部血腫導致尿路阻塞可影響腎功能。血腫壓迫神經可致神經損害，髂窩部位的出血常是致殘的。肌肉出血的頻度依次為小腿、大腿、臀部、前臂和腹部。

3.皮膚和黏膜出血

皮膚和黏膜部位出血并非本病特點，其他出血性疾病也常有皮膚和黏膜部位的出血。血友病甲皮膚出血的特點是不表現為出血點，而呈片狀淤斑，并常伴有皮下硬結，系真皮層以下部位出血形成的小血腫，常因輕微創傷引起。皮膚有較大傷口時常出血不止。黏膜出血常見，黏膜部位小傷口常引起持續地出血，不進行替代治療不易停止。齒齦、舌和其他口腔黏膜部位的小傷口常出血持續不止，若不進行替代治療，可以導致嚴重失血。消化道出血不少見，出血常嚴重，可因食物損傷上消化道黏膜或消化性潰瘍引起。成年血友病患者中消化性潰瘍發生率為正常男性的5倍。

　4.假腫瘤

發生率約為2%，多見于重型血友病甲缺乏替代治療的患者。常見部位是大腿、骨盆和髂腰肌，也可發生在臀部、小腿、足、前臂和手。局部創傷出血后，在骨膜下、肌腱筋膜下形成囊性血腫，若血腫內血液不吸收則血液破壞降解造成局部滲透壓增高，囊內反復出血常在數年內體積逐漸增大，從而壓迫破壞和腐蝕周圍組織。形成假腫瘤。假腫瘤是血友病危險的并發癥，它可分3種類型。第1種為單純的囊腫，有蒂連于肌肉筋膜。第2種開始時囊性，但由于影響附近骨和骨膜的血管供應，導致骨質吸收和囊腫形成。第3種是由于骨膜下出血導致骨膜和骨質的分離。

　　5.泌尿道出血

重型血友病甲患者中常見。尿色可呈棕紅色或鮮紅色，由出血量多少而定。出血部位一般在腎實質，多為單側，也可雙側腎同時出血。下段尿路也可以發生出血。出血量一般不大。

　　6.手術后出血

沒有進行替代治療的血友病患者手術常導致嚴重的出血。出血異常不僅在手術中，盡管已進行充分止血，手術后數小時甚至數天后出現嚴重出血很常見。手術切口常不愈合或愈合不良。無論是大手術或小手術，必須在術前就開始替代治療直至傷口愈合。

　　拔牙后出血很常見，但是乳牙自然脫落很少引起過量出血。潔齒和其他牙科操作在沒有替代治療的患者也可引起嚴重的出血。6-氨基己酸類纖溶抑制劑可減少FⅧ制劑的用量。

　　 二、診斷

　　肌內注射可引起注射部位巨大血腫。

　　各種因創傷引起的傷口縫合后出血常見，常需替代治療才能止血。

　　1.診斷標準(首屆中華血液學會全國血栓與止血學術會議修訂，1986)

　　(1)臨床表現：

①男性患者，有或無家族史。有家族史者符合性聯隱性遺傳規律。女性純合子型可發生，極少見;

②關節、肌肉、深部組織出血，可自發。一般有行走過久、活動用力過強、手術(包括拔牙等小手術)史。關節反復出血引起關節畸形，深部組織反復出血引起假腫瘤(血囊腫)。

　　(2)實驗室檢查：

①凝血時間(試管法)重型延長，中型可正常，輕型、亞臨床型正常;

②活化部分凝血活酶時間(APTT)，重型明顯延長，能被正常新鮮和吸附血漿糾正，輕型稍延長或正常，亞臨床型正常;

③血小板計數、出血時間、血塊回縮正常;

④凝血酶原時間(PT)正常;

⑤Ⅷ促凝活性(FⅧ：C)減少或極少;

⑥血管性血友病因子抗原(vWF：Ag)正常，FⅧ：C/vWF：Ag明顯降低。

　　(3)嚴重程度分型。

　　(4)排除FⅧ抗體所致獲得性血友病甲(獲得性FⅧ缺乏)。

　　2.產前和攜帶者檢查

對可能是攜帶者的家系成員進行基因檢查在遺傳咨詢時具有重要意義，但是，必須指出約有30%患者的突變是自身新發的而非遺傳所得。重組DNA技術為產前診斷和攜帶狀態的檢查提供非常有利的手段。可進行限制性片段長度多態性(RFLP)分析的家系必須包括1個男性患者，并且其母在1個RFLP標志上是雜合的。

　　(1)產前診斷：

①FⅧ：C和vWF測定：以往主要依靠妊娠18～21周時，通過胎兒鏡取胎兒血檢測其FⅧ：C和vWF水平，可是1978～1983年，在美國應用這種方法進行產前診斷只有92例，而每年估計有300個胎兒有血友病甲的危險性。這種產前診斷方法之所以不被廣泛采用的原因是胎兒鏡檢查引起流產者可達6%。采血失敗率可達13%(12/92)。

②FⅧ的RFLP：提供一種產前診斷的可靠方法。目前，有2種提取胚胎DNA的方法：對3月齡胚胎進行穿刺術取樣;對8～11周的絨毛膜取樣。要滿足RFLP的條件，即必須有先證者。先證者的母親必須是該酶切位點的雜合子。用PCR技術使RFLP分析大大簡化，但是，有某些局限，有的家族無DNA標志可用，只能單靠FⅧ：C和vWF的檢測。

　　(2)攜帶者檢查：

男性患者與正常女性所生兒子均為正常，所生女兒均為攜帶者;女性攜帶者與正常男性所生的兒子有50%概率為血友病患者，所生的女兒有50%概率成為致病基因攜帶者;女性攜帶者與男性患者所生的兒子有50%概率為血友病患者，所生的女兒要么是致病基因攜帶者，否則就是血友病患者;男性患者與女性患者所生的兒子和女兒都是患者，幸運的是這種概率極為罕見。雖然也有血友病患者與血友病攜帶者的女兒罹患血友病的報道，但是，女性血友病患者非常罕見。某些X染色體異常的女性患者，如Turner綜合征、X雜合和其他X染色體缺乏等，也可能伴有血友病。如果攜帶者的正常X染色體被不成比例的抑制(非平衡X失活)，則其也可表現出血友病的癥狀。

　　判斷女性致病基因攜帶者的方法有3種：

①肯定為攜帶者：血友病甲患者的女兒;生育2個以上血友病患者的母親;生育1個血友病患者的母親，其家系中尚有1個或1個以上的血友病甲患者。

②可能為攜帶者：某女性的母親成員中有血友病甲患者，而她自己所生的兒子中無血友病患者，或未生兒子;血友病甲患者的姊妹和他們所生的女兒(即患者的外甥女);血友病甲患者的姨母和他們的女兒(即患者的姨表妹)。

③很可能為攜帶者：血友病甲患者中，有近1/3為散發病例，其母親家系中無他人患血友病甲，但是，應用現代分子生物學技術對其家系進行調查發現確有攜帶者。此可能是因為致病基因呈隱匿狀態，也可能是因為致病基因攜帶者的下代男性較少，未表現出來。真正因新的基因突變引起血友病甲者為數很少。

　　通過綜合應用PCR方法直接檢測FⅧ內含子22倒位或對FVⅢ基因內的BclⅠ位點、內含子13和22中STR和FⅧ基因外的DXS52(ST14)位點的多態性進行遺傳連鎖分析，上海瑞金醫院上海血液學研究所王學鋒等對21個家系進行檢測，其中可診斷率為94.7%，如結合基因測序檢查，診斷率可達100%。其中應用內含子22倒位的直接診斷率為47.6%;BclⅠ位點的可診斷率為27.8%;內含子13和22中STR的可診斷率分別為28.6%和29.4%;DXS52的可診斷率為81.3%。因此，血友病甲的攜帶者檢測和產前診斷可先進行內含子22倒位的檢測，若結果為陽性即可作出診斷;若內含子22倒位的檢測結果為陰性，則可利用FVⅢ基因內、外的多個位點多態性結果進行遺傳連鎖分析，以作出最終的診斷。