(一)發(fā)病原因
尚不清楚，歸納起來涉及以下幾個方面：
(一)遺傳因素 根據(jù)部分患者有明顯家族史，在重癥患者中HLA-B8發(fā)生率增加及患者親屬中有染色體異常，認為遺傳類型的特征可能在X染色體的顯性等位基因上。
(二)感染因素 不少患者發(fā)病前常有急性感染，包括咽峽炎、扁桃體炎、肺炎、猩紅熱、麻疹、鼻竇炎等。在患者的橫紋肌和腎臟中曾發(fā)現(xiàn)副粘病毒樣包涵體。
(三)結(jié)締組織代謝異常 患者顯示廣泛的結(jié)締組織病變，皮膚中膠原含量明顯增多，在病毒活期皮膚損害內(nèi)存在較多的可溶性膠原和不穩(wěn)定的分子間側(cè)鏈。對患者的成纖維細胞培養(yǎng)顯示膠原合成的活性明顯增高。
(四)血管異常 患者多有雷諾現(xiàn)象，不僅限于肢端，也發(fā)生于內(nèi)臟血管;組織病理顯示皮損及內(nèi)臟多可有小血管(動脈)攣縮及內(nèi)膜增生，故有人認為本病是一種原發(fā)性血管病，但由于血管病變并非在所有患者中都能見到，故也有認為血管病變并非是本病唯一發(fā)病因素。
(五)免疫異常 這是近年來最為重視的一種看法。在患者體內(nèi)可測出多種自身抗體(如抗核抗體、抗DNA抗體、抗ssRNA抗體、抗硬皮病皮膚提取液的抗體等);患者體內(nèi)B細胞數(shù)增多，體液免疫明顯增強，在系統(tǒng)型患者循環(huán)免疫復合物測定陽性率高達50%以上，多數(shù)患者有高丙球蛋白血癥;部分病例常與紅斑狼瘡、皮肌炎、類風濕性關節(jié)炎、干燥綜合征或橋本氏甲狀腺炎并發(fā)。目前多數(shù)認為本病可能是在一定遺傳背景基礎上再加持久的慢性感染而導致的一種自身免疫性疾病。
(二)發(fā)病機制
1.發(fā)病機制
(1)血管損傷學說：雷諾現(xiàn)象常為SSc的早期表現(xiàn)，這就說明早期病變是明顯的血管損傷，不僅發(fā)生在指(趾)末端，也可發(fā)生于內(nèi)臟器官。最近有人認為SSc是血管內(nèi)皮細胞反復損害的結(jié)果，內(nèi)皮細胞損害引起毛細血管通透性改變，小動脈壁損傷導致血小板聚集和內(nèi)皮細胞增生。內(nèi)皮細胞損害多樣性，有腫脹、增生，繼之血栓形成造成管腔變窄，組織缺血。這些血管病變見于皮膚、骨骼肌、消化道、肺、心、腎及腦等多系統(tǒng)血管。本病早期雖有顯著的血管病變，但在血管壁很少找到免疫球蛋白、補體和免疫復合物，所以也說明內(nèi)皮損傷是本病發(fā)生的基礎。
(2)免疫學說：本病與系統(tǒng)性紅斑狼瘡、皮肌炎、舍格倫綜合征、類風濕關節(jié)炎等自身免疫性疾病常同時或先后并存，此外病程中常可發(fā)生特發(fā)性血小板減少性紫癜、自身免疫性貧血等。本病在血清中存在多種自身抗體，且往往存在多細胞株高丙種球蛋白血癥、免疫復合物等，提示為自身免疫性疾病。這些自身抗體包括：Scl-70又稱抗局部異構(gòu)酶Ⅰ抗體，抗著絲點抗體、抗核仁抗體(包括對不同核仁成分)、抗PM/SSc抗體等等，這些自身抗體的作用機制尚不是很清楚，但其相應的靶抗原都是細胞核代謝的重要成分，因此有人提出本病是由于分子模擬所致。T淋巴細胞在SSc的周圍循環(huán)和組織中也有明顯異常。在周圍血中T細胞減少，T輔助淋巴細胞與抑制T細胞比值升高;皮膚真皮層淋巴細胞主要為T輔助淋巴細胞，局部分離出的淋巴細胞經(jīng)刺激后可以出現(xiàn)能活化皮膚成纖維細胞的細胞因子。總之，本病中有明顯的體液免疫異常和細胞免疫異常。
(3)纖維異常增生：本病的皮膚和內(nèi)臟器官廣泛纖維化，是由于新合成的膠原代替了大多數(shù)或全部的皮下組織，因此使皮膚繃緊和硬化。從SSc病人的皮膚分離出來的成纖維細胞的某些亞型在培養(yǎng)中可以合成過量的膠原(以Ⅰ、Ⅲ型為主)、糖蛋白等。實驗還證明局部膠原分解減少。目前研究表明TGF-B(生長轉(zhuǎn)化因子)不僅可直接刺激而且還分泌PDGF-β(血小板源性生長因子)間接刺激成纖維細胞的生長。
2.病理 SSc的主要病理改變是結(jié)締組織炎性細胞浸潤、血管內(nèi)膜增生、血管閉塞、纖維組織增生與硬化萎縮。皮膚病變初期(炎癥期)，真皮層間質(zhì)水腫，膠原纖維分離，小血管周圍淋巴細胞浸潤，血管壁水腫，彈力纖維斷裂。此后，血管周圍炎性細胞浸潤消退，膠原腫脹，小血管纖維周圍酸性黏多糖及其膠原增加。至后期(硬化期)，膠原纖維均質(zhì)化，與表皮平行的膠原纖維束增加，膠原纖維增生，并向深部擴展。小血管壁增厚，管腔變小，以至閉塞。晚期繼續(xù)發(fā)生改變，導致表皮及附屬器萎縮，鈣鹽沉著，筋膜肌肉硬化萎縮等。
內(nèi)臟病變與皮膚病變基本一致。呈多系統(tǒng)性硬化：平滑肌(包括食管肌纖維束)呈均一性硬化和萎縮，腸壁肌、心肌也發(fā)生廣泛萎縮和纖維變性;心內(nèi)膜、心包膜發(fā)生纖維樣蛋白變性、炎癥浸潤及膠原增生;肺間質(zhì)及肺泡廣泛纖維化，并有囊性變;肺小動脈壁增厚，肺泡與微血管基底膜增厚;腎小葉間動脈內(nèi)膜增生，腎小球基底膜增厚，纖維蛋白樣壞死。嚴重時可見腎小球硬化和腎皮質(zhì)梗死;甲狀腺也可出現(xiàn)間質(zhì)萎縮與纖維變性等(圖1，2，3)。
3.中醫(yī)病因病機 本病的病因主要是先天不足，脾腎陽虛，或外感濕熱，濕重于熱，濕邪傷陽，或內(nèi)有沉寒痼冷，或衛(wèi)外不固，外感風寒濕邪，邪阻衛(wèi)陽，邪阻脈絡，而導致營衛(wèi)不和，氣血不通，進則累及臟腑失調(diào)，陽氣虛衰，又可產(chǎn)生痰凝水聚等病理產(chǎn)物。
(1)風寒阻絡：先天稟賦不足，衛(wèi)氣不固，風寒外襲，傷于肺衛(wèi)，阻于脈絡，營衛(wèi)不和，脈絡不通，則可出現(xiàn)身痛、肢腫、皮硬、咳嗽、咳痰等。
(2)脾腎陽虛，寒凝血瘀：風寒外襲，或先天稟賦不足，脾腎陽虛，或勞傷過度，陽氣虛衰，寒從內(nèi)生，寒則收引，寒則凝滯，血流不通，收引則經(jīng)脈氣血不暢，故可導致血瘀，絡脈受阻，則四末發(fā)涼，皮膚遇冷變白變紫，皮硬不仁，甚則肌肉及皮膚失養(yǎng)而肌瘦皮薄，毛發(fā)脫落，色素沉著。
(3)痰濁阻絡：寒邪傷肺，肺衛(wèi)受損，肺氣不宣，津液難輸，聚而為痰;或脾腎陽虛，化濁不能而痰濁內(nèi)蘊。若此痰濁阻于皮膚脈絡，筋脈皮膚失養(yǎng)，則可發(fā)生本病。
(4)氣滯血瘀：郁怒日久，情志不舒，可導致氣滯血瘀，血瘀阻絡使氣血不能養(yǎng)膚澤毛，故皮膚失榮而變硬變薄，皮膚變硬則張口困難，氣郁不能運血達于四末則肢冷，身痛，甚則筋脈攣急。
(5)濕熱阻絡：初起外感濕熱，濕重于熱，濕邪損傷陽氣，逐漸出現(xiàn)溫煦不足皮膚發(fā)緊，所以關節(jié)由紅腫變?yōu)榘啄[，為本病另一種情況之初起。
本病初起病邪在表，但邪留日久阻礙氣機，血流不暢，漸使肺、脾、腎受累，開始以濕熱、寒凝、脈絡瘀滯為主，進則陽損及陰，陰損及陽，可成勞損。損及臟腑者，病多危篤。
