系統(tǒng)性硬化癥是一種原因不明的彌漫性結(jié)締組織病，研究顯示與以下因素有關(guān)：
(1)遺傳因素 ①家族史：調(diào)查顯示在系統(tǒng)性硬化癥患者的親屬中患有該病(或者另外一種結(jié)締組織病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征、多發(fā)性肌炎)的比例要高于普通人群，故家族遺傳傾向與本病發(fā)病有關(guān)。②HLA相關(guān)性：有研究提示HLA-Ⅱ類基因與本病具有相關(guān)性，其中包括HLA-DR1，HLA-DR2， HLA-DR3，HLA-DR5，HLA-DR8，HLA-DR52，其中以HLA-DR1的相關(guān)性尤為明顯。
(2)性別 本病女性患者多于男性，尤其是育齡婦女發(fā)病率高，故雌激素對本病發(fā)病可能具有一定的作用。
(3)環(huán)境因素 目前已經(jīng)明確一些化學物質(zhì)可以引起硬皮病樣的改變，如硅、聚氯乙烯、有機溶劑、博萊霉素、環(huán)氧樹脂、L色氨酸、噴他佐辛等，在長期接觸這些物質(zhì)的人群中本病患病率較高。
(4)免疫功能異常 本病患者存在較為廣泛的免疫功能異常：本病常與系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征、多發(fā)性肌炎等自身免疫性疾病并存或者先后發(fā)生;病程中有時可出現(xiàn)其他自身免疫性疾病，如自身免疫性溶血性貧血、橋本氏甲狀腺炎等;實驗室檢查如淋巴細胞功能、病變組織病理活檢、血清抗體、細胞因子等均可提示存在免疫功能異常。
(5)感染因素 近年來有研究表明，某些病毒的自身組分與系統(tǒng)性硬化癥的特征性自身抗體所針對的靶抗原具有同源性，提示病毒抗原與患者自身抗原交叉引起的免疫反應(yīng)可能促使疾病發(fā)生。
