本綜合征的發生首先要有幽門功能喪失或幽門關閉不全的基本條件，如在胃切除或胃腸吻合術后，膽汁可直接返流入胃;某些病人并無手術史，十二指腸內容物可通過關閉不全的幽門返流入胃，引起返流性胃炎。膽囊切除后，儲存膽汁的功能喪失，膽汁持續流入十二指腸，如通過關閉不全的幽門而返流入胃，同樣可以引起返流性胃炎。
單純膽汁直接接觸胃粘膜一般不引起損害，但可通過其刺激胃酸分泌的作用，膽鹽與胃酸結合可增強酸性水解酶的活力，破壞溶酶體膜，溶解脂蛋白而破壞胃粘膜的屏障礙作用，H+逆向彌散增加，進入粘膜和粘膜下層，可刺激肥大細胞而釋放組胺，后者又刺激分泌胃酸和胃蛋白酶，最終導致胃粘膜炎癥、糜爛、出血。膽汁與胰液混合后，膽汁中的卵磷脂與胰液中的磷酸酯酶A起作用而轉化為溶血卵磷脂，如返流入胃，也可造成胃粘膜屏障的損害。
胃泌素可刺激胃粘膜細胞增殖以加強其屏障作用，防止H+的逆向彌散，但在BillrothⅡ式胃切除術后胃泌素分泌減少約50～75%，這可能是本綜合征的重要發病原因之一。
胃切除術后膽汁返流入胃是常見現象，但并不是每個人都發生癥狀，其發病原因還可能與下列因素有關：①胃排空障礙 返流液在胃內滯留時間長，pH升高，殘胃中需氧菌及厭氧菌更易生長，這些細菌可使膽鹽游離而引起胃粘膜炎癥，從而出現癥狀。②膽酸成分改變Gadacz發現膽酸成分正常者不發生癥狀，而去氧膽酸明顯增高者常有癥狀。③胃液中存有細菌 有癥狀患者的胃液中都有革蘭氏陰性桿菌或假單胞菌，使用強力霉素可減輕癥狀;而無癥狀者的胃液中均無細菌存在。④胃液中鈉濃度 鈉濃度超過15mmol/L者易發生胃炎，而鈉濃度低于15mmol/L者無胃炎。
