常見的傷寒，黑熱病，瘧疾，病毒性肝炎，晚期梅毒，血吸蟲病等的感染疾病有可能會引起脾大，其次，郁血性的脾部腫大，主要是慢性的心力衰竭而引起的心原性的肝硬化，慢性縮窄性的心包炎或是脾靜脈血栓等。有些血液病，比如白血病，惡性的淋巴瘤，溶血性的貧血等也會引起增生性的脾腫大。比較少見的惡性脾臟腫瘤，皮肌炎，脾臟囊腫，高雪氏病，散播性紅斑狼瘡等也都有可能會引起脾大。