小兒遺傳性共濟失調疾病病因
一、發(fā)病原因
1863年描述的Friedreich共濟失調(FRDA)是一種最常見的早發(fā)型常染色體隱性共濟失調。最基本的臨床表現(xiàn)為青少年起病(青春期到25歲之間)，進行性步態(tài)和肢體共濟失調、腱反射缺失、跖反射伸性反應。其他常見特征為構音障礙、皮質脊髓束性笨拙、腿部本體感覺功能缺失、脊柱側凸和心臟病。25歲以前起病的腿部腱反射缺失的Friedreich共濟失調，要與遲發(fā)的Friedreich共濟失調及其他諸如伴有腱反射缺失的早發(fā)性小腦性共濟失調等“Friedreich共濟失調樣”綜合征區(qū)分開來。隨著Friedreich共濟失調基因被克隆，已經明確某些“Friedreich共濟失調樣”綜合征，也是Friedreich共濟失調基因突變的結果。
臨床上應用較多的分類如下：
1、脊髓型包括：
①弗里德里希共濟失調(Friedreichsataxia);
②遺傳性痙攣性截癱;
③后柱性共濟失調等。
2、脊髓小腦型包括：
①遺傳性痙攣性共濟失調;
②無β脂蛋白血癥;
③共濟失調毛細血管擴張癥(Louis-Bar綜合征);
④脊髓腦橋變性等。
3、小腦型包括：
①橄欖橋小腦萎縮;
②小腦橄欖萎縮;
③肌陣攣性小腦協(xié)調障礙(Ramsay-Hunt綜合征);
④Machedo-Joseph病(又稱Azorean病);
⑤遺傳性共濟失調-白內障-侏儒-智力缺陷綜合征;⑥Hartnup病等。
由于該分類未包括病因及發(fā)病機制，造成與其他分類方法的重疊。例如無β脂蛋白血癥及Hartnup病屬先天代謝異常，共濟失調毛細血管擴張癥則又屬神經皮膚綜合征的范疇。
二、發(fā)病機制
1、發(fā)病機理：
弗里德里希共濟失調首先由Friedreich于1863年報告，是遺傳性共濟失調中研究較深入的類型。多數病例尤其是典型病例屬常染色體隱性遺傳，少數病例似屬顯性遺傳，或為散發(fā)。本病的發(fā)病機理不明，可能與生化功能改變有關。患者常有血中膽紅素過多，20%患者有胰島素水平下降。丙酮酸脫氫酶(pyruvatedehydrogenase)缺陷和蘋果酸氧化作用(malateoxidation)缺乏的學說待證實。腎小管再吸收障礙致牛磺酸(taurine)和β-丙氨酸排泄增多。患者小腦和脊髓各處的谷氨酸和(或)γ-氨基丁酸濃度降低，谷氨酸缺乏直接產生共濟失調癥狀，有報患者細胞中的氨基己糖苷酶(hexosaminidase)A和B的活力明顯降低。Dijkstra(1984)認為患者有丙酮酸代謝障礙。
基因突變導致基因產物，即線粒體蛋白frataxin的減少。脊髓和心肌是frataxin表達最高的組織;肝、骨骼肌和胰腺的表達中等。在基因突變時，基因表達水平最高的組織最先受累，因而脊髓變性和心肌病是FA最主要的表現(xiàn)。至于組織病變的基本原因還不完全清楚。有認為，frataxin直接影響線粒體的能量代謝和氧化磷酸化作用，也有認為frataxin對線粒體鐵的轉運有間接的調節(jié)功能。較多文獻認為本病的發(fā)生與細胞內鐵的分布異常有關，線粒體內有鐵沉積，而血清轉鐵蛋白受體的濃度增多。鐵的沉積誘導氧自由基產生而導致細胞損傷。此外，有研究認為，本病的發(fā)生與肌醇磷脂代謝異常有關，影響神經沖動的突觸傳導。
2、遺傳學：
Friedreich共濟失調是常染色體隱性遺傳，少數為散發(fā)。致病基因FRDA定位于9q13。基因產物是一種可溶性線粒體蛋白，稱為frataxin。基因突變引起frataxin減少。FRDA的突變形式，98%表現(xiàn)為GAA三核苷酸重復擴展，發(fā)生于基因的1號內含子內。正常人該區(qū)GAA擴展數目各民族不同，在7～22或5～10之間。FA病人的GAA擴展數目可達200～900，與正常人的重復數目無重疊。GAA重復次數與臨床表型之間有一定相關。首先，重復次數與起病年齡呈負相關。起病3～20歲者，重復數為800～900;30歲左右起病者，重復數為201～734。伴發(fā)糖尿病或肥厚性心肌病者，重復次數較多。重復次數在850以下者，極少伴發(fā)糖尿病。但近來也報道有例外的情況：有些典型臨床癥狀而無GAA擴展;而有些GAA擴展但無FA的典型臨床癥狀(McCabe等，2000)。
少數病人有FRDA基因的點突變，但點突變都是GAA擴展等位基因的雜合子。絕大多數FA病人都是GAA擴展的純合子。
3、共濟失調毛細血管擴張癥：
共濟失調毛細血管擴張癥，又名Louis-Bar綜合征是累及神經、血管、皮膚、內分泌、網狀內皮系統(tǒng)等的原發(fā)性免疫缺陷病。也是一種染色體不穩(wěn)定綜合征。主要病理改變是彌漫性小腦皮質萎縮，脊髓薄束和脊髓小腦束脫髓鞘。胸腺明顯縮小或缺失。
4、橄欖橋小腦萎縮：
橄欖橋小腦萎縮呈常染色體顯性遺傳或為散發(fā)。病變主要累及橄欖核、腦橋基底核和小腦半球。脊髓后索和脊髓小腦束也可受累。受累部位細胞明顯減少，髓鞘脫失。
