一、發(fā)病原因

　　小兒VUR的病因，已不再認(rèn)為是單一的輸尿管口位置異常的病理過程。反流有種族差異和家庭遺傳傾向， 且有男孩為嬰兒期、 女孩為兒童期發(fā)病的雙峰型高峰， 均提示小兒原發(fā)性VUR的病因?qū)俣嘣葱裕?多數(shù)學(xué)者[1～3]認(rèn)為應(yīng)根據(jù)有無排尿功能障礙而分為2個亞型， 并提出不穩(wěn)定性膀胱和非神經(jīng)源性神經(jīng)原膀胱(Hinman's綜合征)是小兒VUR的根本原因， 前者膀胱充盈期和后者排尿期產(chǎn)生的逼尿肌收縮亢進(jìn)(detrusor hypercontractility)均使膀胱內(nèi)壓升高， 改變了膀胱壁和膀胱輸尿管交界處的解剖關(guān)系， 出現(xiàn)所謂“獲得性膀胱輸尿管交界處畸形”，另方面增高的膀胱內(nèi)壓直接作用在尿液上也使之反流， 隨著膀胱功能的完善， 無抑制收縮消退， 功能梗阻解除， 反流也自然中止。1996年Chandra等[4]對61名嬰兒(其中40名有原發(fā)性VUR)作尿流動力學(xué)檢查，發(fā)現(xiàn)97%男嬰和77%女嬰逼尿肌壓力升高(>3.92 kPa)膀胱排空不完全， 1～8個月后隨訪， 15例逼尿肌壓力下降， 殘余尿減少，提出“嬰兒期暫時性排尿功能障礙”的術(shù)語， 反映了嬰兒期下尿路神經(jīng)發(fā)育不成熟， 尿道括約肌和逼尿肌不協(xié)調(diào)。Kiruluta等[5]在狗的實驗中也發(fā)現(xiàn)隨著膀胱內(nèi)交感神經(jīng)纖維的數(shù)量增加， VUR逐漸消退。因此嬰兒原發(fā)VUR多屬先天性， 兒童VUR常是獲得性排尿功能障礙的結(jié)果。

　 1.感染

反流與腎損害，VUR與泌尿道感染關(guān)系密切，但某些高度反流病例并無感染，而另一些低度反流盡管用預(yù)防性抗生素卻仍有感染。1992年國際反流研究中心歐洲分中心[6]報告236名藥物治療Ⅲ?或Ⅳ?反流患者5年隨訪結(jié)果表明， 反流存在與否與尿路感染的復(fù)發(fā)無關(guān)。感染的關(guān)鍵在于膀胱高壓及排空不完全， 膀胱高壓破壞了膀胱粘膜屏障的完整性并使粘膜血流受損，反流嚴(yán)重程度不是絕對因素，臨床上泌尿道感染多見于新生男嬰，原因也在于此。

　　2.解剖生理特點

輸尿管膀胱連接部解剖生理特點與反流的形成有密切關(guān)系，正常輸尿管肌層主要由疏松不規(guī)則螺旋形肌纖維組成，進(jìn)入膀胱壁段才呈縱行纖維，外被一纖維膜稱瓦耶(Waldeyer)鞘包繞，下行附于膀胱三角區(qū)深層，該鞘起著輸尿管膀胱連接部的瓣膜作用，當(dāng)膀胱排尿時鞘膜收縮使輸尿管口閉合，尿液不會向輸尿管反流。

　　3.先天發(fā)育異常

反流原因為輸尿管膀胱連接部的先天性異常，主要是輸尿管膀胱壁內(nèi)段的縱行肌肉發(fā)育不良，致使輸尿管口外移，黏膜下段輸尿管縮短，從而失去抗反流的能力。另一原因是黏膜下段輸尿管的長度與其口徑不相稱。正常無反流時，黏膜下段輸尿管的長度與其直徑的比例為5∶1，而有反流者僅為1.4∶1。此外，輸尿管旁憩室、輸尿管開口于膀胱憩室內(nèi)、異位輸尿管口、膀胱功能紊亂，也可造成膀胱輸尿管反流。輸尿管膀胱連接部的活瓣作用取決于膀胱內(nèi)黏膜下段輸尿管的長度和三角區(qū)肌層保持這個長度的能力，以及膀胱逼尿肌對該段輸尿管后壁足夠的支撐作用。嬰兒期由于膀胱壁內(nèi)走行的輸尿管段管道發(fā)育異常，過短(小于6mm)或水平位，膀胱三角區(qū)發(fā)育不成熟，瓣膜機制失去正常功能;輸尿管口開口異位和形態(tài)異常，均可影響膀胱三角區(qū)的緊張性，易發(fā)生反流，見圖1所示。逼尿肌不穩(wěn)定，反流尿液自膀胱逆流入輸尿管或腎盂，當(dāng)膀胱擴(kuò)張，尿液又回流入膀胱，使膀胱尿液排空不全，形成殘留尿增多，當(dāng)膀胱內(nèi)壓上升時，黏膜下段輸尿管被壓縮而不產(chǎn)生反流，這種活瓣機制是被動的。但輸尿管的蠕動能力和輸尿管口的關(guān)閉能力在防止反流中也起一部分作用。隨著年齡的增長，輸尿管膀胱連接部及膀胱三角區(qū)的發(fā)育逐漸完善，瓣膜功能恢復(fù)，反流可漸消除。由于膀胱內(nèi)壓不斷增高使輸尿管膀胱連接部變形，破壞抗反流機制。

　　4.泌尿系感染

泌尿系感染的炎癥改變常使輸尿管膀胱連接部失去瓣膜作用，引起反流。近年認(rèn)為反流與遺傳因素有關(guān)，在反流性腎病家屬中，有同樣反流的患者，常為顯性基因遺傳或性聯(lián)遺傳，與組織相容抗原HLA-A3、B12有關(guān)，反流患者中，家族性的占27%～33%。原發(fā)性常為先天性，而不伴有泌尿系神經(jīng)肌肉異常或梗阻的發(fā)病因素，主要為輸尿管膀胱連接部先天發(fā)育異常致瓣膜作用不全或膀胱三角肌先天脆弱，常見膀胱壁段輸尿管通道變短，輸尿管口開口位置外側(cè)移位或開口呈高爾夫球洞樣，重腎雙輸尿管常伴輸尿管口開口發(fā)育異常，當(dāng)膀胱收縮使尿液反流入輸尿管。

　　二、發(fā)病機制

　　輸尿管膀胱連接部正常解剖和抗反流機制，使其能適應(yīng)膀胱的充盈和空虛狀態(tài)。各種原因致反流時，使部分尿液在膀胱排空后仍停留在輸尿管中，從而為細(xì)菌從膀胱上行到腎臟提供了通路，因此反流常并發(fā)尿路感染，可表現(xiàn)為急性腎盂腎炎或無癥狀的慢性腎盂腎炎過程，80%的反流腎其組織學(xué)改變與腎盂腎炎一致。

　　1959年Hodson首先發(fā)現(xiàn)腎瘢痕多見于泌尿系感染反復(fù)發(fā)作的小兒，并觀察到有腎瘢痕的小兒中，97%有膀胱輸尿管反流，因此提出“反流性腎病”這一概念。腎瘢痕的產(chǎn)生與反流的嚴(yán)重程度相關(guān)，反流越嚴(yán)重，發(fā)生瘢痕進(jìn)展或新瘢痕的機會越高。新生兒及嬰兒的集合管相對粗大，易于發(fā)生腎內(nèi)反流，故患重度反流的小嬰兒更易產(chǎn)生腎瘢痕。

　　反流對腎功能的影響與尿路不完全性梗阻對腎臟的影響是一樣的。反流時上尿路內(nèi)壓增加，遠(yuǎn)端腎單位首受其害，因此腎小管功能受損早于腎小球。無菌反流影響腎小管的濃縮能力，且持續(xù)時間較長。腎小球功能在有腎實質(zhì)損害時受影響，并與腎實質(zhì)損害的程度成正比。反流可以影響腎臟的發(fā)育，如抑制其胚胎發(fā)生，導(dǎo)致腎發(fā)育不全或腎發(fā)育異常;而長期反流的病兒發(fā)生腎臟不生長等情況。反流病人發(fā)生高血壓的機會較高。高血壓的發(fā)生與腎瘢痕有關(guān)，腎瘢痕越多，發(fā)生高血壓的危險越高，患雙側(cè)嚴(yán)重瘢痕的小兒隨訪20年以上，20%有高血壓，單側(cè)病變者為8%。如反流未能有效控制，腎瘢痕進(jìn)行性發(fā)展可導(dǎo)致腎功能衰竭。原發(fā)性膀胱輸尿管反流一般隨年齡增長逐漸好轉(zhuǎn)，可能是因輸尿管膀胱壁內(nèi)段和膀胱三角區(qū)肌肉的生長和成熟之故。